[發(fā)明專利]一種對羥基苯甘氨酸的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210315727.X
• 申請日: 2012-08-28
• 公開（公告）號: CN102816076A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 禇運(yùn)波;韓松江;梁爍;王斌;王偉;申屠有德;柴亮;胡佳鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 山東漢興醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/16
• 代理公司: 杭州天勤知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成，特別涉及一種抗生素藥物中間體的合成，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

對羥基苯甘氨酸是重要中間體，結(jié)構(gòu)如式(I)所示，主要用于合成β-內(nèi)酰胺類半合成抗菌素的側(cè)鏈，可以用來生產(chǎn)藥品羥氨芐青霉素、羥氨芐頭孢、頭孢哌酮、頭孢曲嗪等。

用來合成對羥基苯甘氨酸的方法主要有以下幾種：①strecker氨基酸合成法，②羥基扁桃酸氨解法，③對羥基苯海因水解法，④乙醛酸、苯酚與活潑酰胺基化合物直接反應(yīng)法。

strecker氨基酸合成法是最早用來制備對羥基苯甘氨酸的方法，使用對羥基苯甲醛與氰化物作用后在酸性條件下水解得到對羥基苯甘氨酸，該方法使用的原料昂貴，收率很低，而且需要使用劇毒的氰化物。

羥基扁桃酸氨解法使用乙醛酸與苯酚作用制成羥基扁桃酸后再氨解得到對羥基苯甘氨酸，該方法需要經(jīng)過多次的萃取、過濾分離等過程，操作步驟多，而且對羥基苯甘氨酸的收率低。

對羥基苯海因水解法采用乙醛酸與尿素、苯酚作用制成對羥基苯海因后再進(jìn)行水解制得對羥基苯甘氨酸，該方法同樣具有操作步驟多，產(chǎn)物收率低的缺點(diǎn)。

乙醛酸、苯酚與活潑酰胺基化合物直接反應(yīng)法步驟少，成本低，是目前使用較多的方法，公告號為CN?101362703B的中國專利公開了一種對羥基苯甘氨酸的合成方法，采用苯酚、乙醛酸和氨基磺酸為原料，在催化劑如苯磺酸、對甲苯磺酸、鄰甲苯磺酸等的作用下一鍋燴反應(yīng)，該方法工藝簡單，條件溫和，成本低，但是該方法所得的對羥基苯甘氨酸收率低，副產(chǎn)物分離困難，精制成本高，工業(yè)廢水量大，環(huán)保壓力大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種對羥基苯甘氨酸的合成方法，該合成方法工藝簡單，得到的產(chǎn)物收率和純度高。

一種對羥基苯甘氨酸的合成方法，將苯酚和2-羥基甘氨酸在催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到對羥基苯甘氨酸；

所述的2-羥基甘氨酸的結(jié)構(gòu)如式(II)所示：

所述的合成方法用式(III)表示：

該反應(yīng)的機(jī)理如式(IV)所示：

式(IV)中的LA表示催化劑，所述的催化劑包括能夠解離出H⁺的質(zhì)子酸，在反應(yīng)中與2-羥基甘氨酸的羥基配位之后，提高所述的羥基的離去能力，使得2-羥基甘氨酸能夠與苯酚反應(yīng)形成所述的對羥基苯甘氨酸。所述的催化劑優(yōu)選為甲酸、乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磷酸和硫酸中的至少一種，這些催化劑對本反應(yīng)有著很好的催化效率，所述的催化劑進(jìn)一步優(yōu)選為對甲苯磺酸、硫酸，這些催化劑原料易得，價(jià)格便宜。

本發(fā)明中，催化劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，用量越多，反應(yīng)速率越快，但是后處理的廢水中含酸量也會增加，給環(huán)保帶來壓力；催化劑用量過少，會使得反應(yīng)速率變慢，反應(yīng)周期延長，導(dǎo)致設(shè)備利用率低，所述的催化劑與苯酚的摩爾比優(yōu)選為0.1～1∶1。

本發(fā)明中，能使原料和催化劑充分溶解的有機(jī)溶劑都能得到所述的對羥基苯甘氨酸，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、氯苯、二甲苯、二氯甲烷和二氯乙烷中的至少一種，此時(shí)，所述的對羥基苯甘氨酸具有更高的收率，而且這些溶劑便宜易得，適合大量使用。本發(fā)明中，所述的有機(jī)溶劑的用量無特殊的要求，將產(chǎn)物充分溶解即可。

本發(fā)明中，反應(yīng)原料的用量并沒有嚴(yán)格的限定，一般按照化學(xué)反應(yīng)計(jì)量比進(jìn)行投料，所述的2-羥基甘氨酸與苯酚的摩爾比優(yōu)選為0.1～1.2∶1，進(jìn)一步優(yōu)選為0.8～1.2∶1，此時(shí)原料轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率高，含酚廢水少，環(huán)保壓力小。

本發(fā)明中，反應(yīng)溫度越高，反應(yīng)速率越快，但是反應(yīng)溫度越高，副反應(yīng)越多，同時(shí)溫度越高，所述的有機(jī)溶劑越容易揮發(fā)，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選為30～80℃，此時(shí)，反應(yīng)速度較快，且具有較少的副產(chǎn)物。

反應(yīng)時(shí)間越長，反應(yīng)進(jìn)行的越充分，但是反應(yīng)時(shí)間延長到一定程度，對反應(yīng)收率的影響較小，而且會產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此用TLC檢測反應(yīng)終點(diǎn)。

在本發(fā)明中，所述的對羥基苯甘氨酸可以通過結(jié)晶的方法從反應(yīng)液中分離出來，此時(shí)所得到的產(chǎn)品純度高，所述的結(jié)晶的后處理包括：反應(yīng)在無溶劑存在下進(jìn)行時(shí)，向反應(yīng)液中加水，水相用堿調(diào)節(jié)pH至3～7，結(jié)晶；反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行時(shí)，濃縮蒸餾除去有機(jī)溶劑，濃縮物加水，用堿調(diào)節(jié)pH至3～7，結(jié)晶所述的pH值優(yōu)選為3.5～5.5，有利于去除雜質(zhì)，提高收率。