[發(fā)明專利]一種吡唑衍生物或其鹽的拆分方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210315704.9
• 申請日: 2012-08-31
• 公開（公告）號: CN102850347A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李晨曦;方洋;周輝;權(quán)繼才
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州漢德森醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種式1化合物或其鹽的拆分方法，其特征在于包括如下步驟：

（1）拆分：外消旋體式1化合物或其鹽與拆分試劑在拆分溶劑中于-10℃～50℃反應(yīng)生成非對映異構(gòu)體手性酸鹽，再在溫度-10℃～50℃下從拆分溶劑中析出；

（2）重結(jié)晶：非對映異構(gòu)體手性酸鹽置于結(jié)晶溶劑中進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，直至非對映異構(gòu)體手性酸鹽純化至99.9%以上；

（3）中和：將步驟（2）得到的式2或者式3的手性酸鹽與堿進(jìn)行中和反應(yīng)，游離出式2或式3化合物，并通過過濾或者溶劑提取的方式得到式2或式3化合物；

其中所述拆分試劑選自D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-樟腦酸、L-樟腦酸、D-精氨酸、L-精氨酸、D-酒石酸、L-酒石酸、D-天門冬氨酸、L-天門冬氨酸、左旋鄰氯扁桃酸、右旋鄰氯扁桃酸、D-(+)-對甲基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)-對甲基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(+)-二乙酰化酒石酸或其水合物、D-(-)-二乙酰化酒石酸或其水合物、D-(+)-二對甲氧基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(+)-二對甲氧基苯甲酰酒石酸或其水合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述外消旋體式1化合物的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、醋酸鹽或甲酸鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述拆分試劑選自D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述拆分試劑與外消旋體式1化合物的摩爾量比為0.1～30:1，優(yōu)選為1.05～2:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述拆分溶劑或結(jié)晶溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氫呋喃、嗎啉中的一種或多種混合溶劑；所述拆分溶劑優(yōu)選使用水、二氯甲烷和甲醇混合溶劑；所述結(jié)晶溶劑優(yōu)選使用水、二氯甲烷和甲醇中的兩種或三種混合溶劑；所述拆分溶劑以及重結(jié)晶溶劑的用量為V_甲醇/mL：V_二氯甲烷/mL：V_水/mL：M_外消旋體/g=0～200:0～200:0～200：1，優(yōu)選溶劑量為V_甲醇/mL：V_二氯甲烷/mL：V_水/mL：M_外消旋體/g=1～40:1～40:1～40：1；在重結(jié)晶過程中，二氯甲烷與其他結(jié)晶溶劑一起使用或者在析晶過程中加入使用。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（1）中，外消旋體式1化合物或其鹽與拆分試劑的反應(yīng)溫度為-10℃～50℃，進(jìn)一步為5℃～30℃；從拆分溶劑中析出非對映異構(gòu)體手性酸鹽的溫度為-10～50℃，進(jìn)一步為10～15℃；攪拌或者靜置析出時間為0.5h～72h，優(yōu)選10～15小時。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟（2）中的重結(jié)晶步驟為：非對映異構(gòu)體手性酸鹽置于結(jié)晶溶劑后，在-10℃～100℃下攪拌0.1-20h，然后在-10℃～50℃下結(jié)晶0.5-72h，過濾。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟（2）中，結(jié)晶前的攪拌在-10℃～100℃下進(jìn)行，優(yōu)選在50℃～80℃下進(jìn)行；結(jié)晶前的攪拌時間為0.5～2h；結(jié)晶溫度為0℃～40℃，優(yōu)選0℃-5℃；結(jié)晶時間為10～15h。

9.根據(jù)權(quán)利要求5或7所述的方法，其特征在于步驟（2）中各溶劑的用量為V_甲醇/mL：V_二氯甲烷/mL：V_水/mL：M_外消旋體/g=0～200:0～200:0～200：1，優(yōu)選為V_甲醇/mL：V_二氯甲烷/mL：V_水/mL：M_外消旋體/g=1～40:1～40:1～40：1。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述堿選自金屬氫氧化物、金屬碳酸物或金屬碳酸氫物，優(yōu)選選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；中和反應(yīng)至反應(yīng)液的pH值至7-14，優(yōu)選為pH值至7-8。

11.一種式1化合物或其鹽的拆分方法，其特征在于包括如下步驟：

（1）外消旋體式1化合物或其鹽與拆分試劑在拆分溶劑中于-10℃～50℃反應(yīng)生成非對映異構(gòu)體手性酸鹽，再在溫度-10℃～50℃下從拆分溶劑中析出；

（2）步驟（1）中析出非對映異構(gòu)體手性酸鹽后的拆分母液濃縮后，用堿中和其中的拆分試劑，再用與步驟（1）中相反構(gòu)型的拆分試劑重復(fù)步驟（1）中的方法析出非對映異構(gòu)體手性酸鹽；

（3）將步驟（2）得到的非對映異構(gòu)體手性酸鹽置于結(jié)晶溶劑中進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，直至非對映異構(gòu)體手性酸鹽純化至99.9%以上；

（4）將步驟（3）得到的式2或者式3的手性酸鹽與堿進(jìn)行中和反應(yīng)，游離并過濾出式2或式3化合物；

其中所述拆分試劑選自D-(+)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)-二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-樟腦酸、L-樟腦酸、D-精氨酸、L-精氨酸、D-酒石酸、L-酒石酸、D-天門冬氨酸、L-天門冬氨酸、左旋鄰氯扁桃酸、右旋鄰氯扁桃酸、D-(+)-對甲基二苯甲酰酒石酸或其水合物、L-(-)-對甲基二苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(+)-二乙酰化酒石酸或其水合物、D-(-)-二乙酰化酒石酸或其水合物、D-(+)-二對甲氧基苯甲酰酒石酸或其水合物、D-(+)-二對甲氧基苯甲酰酒石酸或其水合物。