[發明專利]人USP14基因的用途及其相關藥物

有效

• 申請號: 201210313795.2
• 申請日: 2012-08-29
• 公開（公告）號: CN103623427B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 朱向瑩;孫琴;高博;謝勝華;金楊晟;瞿紅花;曹躍瓊
• 申請（專利權）人: 上海吉凱基因化學技術有限公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P35/00;C12Q1/6886;C12N15/113;C12N15/63;C12N15/867
• 代理公司: 上海光華專利事務所(普通合伙) 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

本發明公開了人USP14基因的用途及其相關藥物。本發明公開了人USP14基因在腫瘤治療、腫瘤診斷及藥物制備中的用途。本發明還進一步構建了人USP14基因小分子干擾RNA、人USP14基因干擾核酸構建體、人USP14基因干擾慢病毒并公開了他們的用途。本發明提供的siRNA或者包含該siRNA序列的核酸構建體、慢病毒能夠特異性抑制人USP14基因的表達，尤其是慢病毒，能夠高效侵染靶細胞，高效率地抑制靶細胞中USP14基因的表達，進而抑制腫瘤細胞的生長，促進腫瘤細胞凋亡，在腫瘤治療中具有重要意義。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，更具體地涉及人USP14基因的用途及其相關藥物。

背景技術

去泛素化酶主要有兩大類，包括泛素羧基端水解酶（ubiquitin C-terminalhydrolases,UCH）和泛素特異性加工酶（ubiquitin-specific processing proteases，UBP或USP）。去泛素化調節酶調節細胞內的一系列生化反應，包括細胞的生長分化，腫瘤形成，細胞周期調控，轉錄激活和信號轉導等（Ramakrishna S,Suresh B,Baek KH.The role ofdeubiquitinating enzymes in apoptosis.Cell Mol Life Sci 2011;68:15-26.Grillari J,Grillari-Voglauer R,Jansen-Dürr P.Post-translationalmodification of cellular proteins by ubiquitin and ubiquitin-like molecules:role in cellular senescence and aging.Adv Exp Med Biol 2010;694:172-196.）。

USP14(Ubiquitin-specific protease 14)，也稱為tRNA鳥嘌呤糖基轉移酶(tRNA-guanine transglycosylase,TGT)的一個60KD的亞基(USP14/TGT60kD)，屬于泛素特異性加工酶家族，位于人類染色體18p11區域（Deshpande KL,Seubert PH,Tillman DM,Farkas WR and Katze JR:Cloning and characterization of cDNA encoding therabbit tRNA-guanine transglycosylase 60-kilodalton subunit.Arch BiochemBiophys 326:1-7,1996.）。有研究發現，USP14在白血病細胞和大腸癌細胞中都有表達，誘導這些細胞分化后，USP14的表達量會下降。（Ishiwata S,Katayama J,Shindo H,Ozawa Y,Itoh K and Mizugaki M:Increased expression of queuosine synthesizing enzyme,tRNA-guanine transglycosylase,and queuosine levels in tRNA of leukemiccells.J Biochem 129:13-17,2001.Ishiwata S,Ozawa Y,Katayama J,et al:Elevatedexpression level of 60-kDa subunit of tRNA-guanine transglycosylase in coloncancer.Cancer Lett 212:113-119,2004.）。Shinhi等人通過免疫組化的方法發現，在正常的大腸上皮細胞中幾乎檢測不到USP14的表達，但是，在99例大腸癌病人中，有18例病人的大腸癌組織中能檢測到USP14的高表達，而且其表達量隨著病理學等級增加而增加（ShenjiS,Naito Z，ISHIWATA S，et al.Ubiquitin-specific protease 14 expression incolorectal canceris associated with liver and lymph node metastases.OncologyReports.2006;15:539-543.）。另外還有研究發現，USP14在肝內膽管癌組織樣本中呈現高表達，而在正常的樣本中只有很弱的表達（Chuensumran U,Saelee P,Punyarit P,etal.Ubiquitin-specific Protease 14 Expression Associated withIntrahepaticCholangiocarcinoma Cell Differentiation.Asian Pacific J CancerPrev.2011;11:775-779.）。以上研究提示，USP14可能參與了大腸癌和膽管癌的發生和發展，有望成為大腸癌和膽管癌腫瘤基因治療的一個新的靶點。