[發明專利]扎考比利作為制備抗心室重構藥物的應用

無效

• 申請號: 201210312945.8
• 申請日: 2012-08-23
• 公開（公告）號: CN102813650A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 劉清華;劉成芳;張莉;許言午;楊彩紅;吳博威;許瑞齡
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P9/00
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及醫藥領域，主要涉及治療心室重構的藥物，具體為扎考比利作為制備抗心室重構藥物的應用。

背景技術

心室重構是指心室由心室于心肌損傷或負荷增加所產生的大小、形狀、室壁厚度和組織結構等一系列變化，是病變修復和心室整體代償及繼發的病理生理反應過程。心室重構會損害心臟功能，并發癥增多，而且死亡率亦明顯增加，因此抗心室重構已成為當前心血管領域中最為重要的研究內容之一。

高血壓、心肌缺血和心肌梗死、藥物中毒、心肌損傷等均可引起心室重構，發展到終末階段，就會形成心衰。近年來，盡管在心衰的藥物治療上已取得很大的進展，但心衰病人的死亡率仍然較高。因此揭示心室重構及心衰產生的分子機制，尋找有效的防治措施，是心血管領域研究的重要課題。

心室重構的致病因素可分為兩類：

1.機械因素：高血壓、主動脈瓣狹窄等引起的壓力負荷過度；動一靜脈瘺、慢性貧血、房間隔缺損等引起的容量負荷過度。

2.體液因素：去甲腎上腺素、血管緊張素II(AngII)、甲狀腺素、固醇類物質、加壓素、內皮素和多種生長因子如神經生長因子、內皮生長因子、血小板源性的生長因子、胰島素樣生長因子等。

從細胞和分子水平看，心肌重構包括兩種不同結構的改變：(1)心肌細胞：由于表型發生變化，正常細胞向胎兒型轉化。這種心肌細胞耗能低，肌肉最大收縮速度和張力發展速度緩慢，不能滿足長期高效率工作需要，最后導致心肌收縮功能下降。(2)非心肌細胞成分(細胞間質)：由于間質細胞增生，膠原蛋白的含量、類型等發生改變，心肌硬度增加，舒張功能受損。目前的研究表明，中斷重構進程能延緩或防止心功能繼續惡化，提高存活率。

目前所用抗心室重構藥物的分類及作用機制：

1.中樞性降壓藥

甲基多巴通過其代謝產物-甲基去甲腎上腺素作用于中樞α2受體而產生擴血管和負性變時作用，降低總外周阻力而降壓。研究表明，甲基多巴可以減退左心室肥厚(LVH)，可樂定在動物實驗中對LVH沒有減退作用，但高血壓病人用藥后在血壓下降的同時，LVH也較用藥前明顯減退。

2.腎上腺素能受體阻滯劑

α-阻滯劑能逆轉LVH，其減小LVH的發生率與鈣拮抗劑、利尿劑和β-阻滯劑相似。β-阻滯劑減退LVH的作用可能是其降低動脈壓、減小交感神經系統張力和降低血漿腎素活性等共同作用的結果。不管是選擇性β1-阻滯劑阿替洛爾和美托洛爾，還是非選擇性的噻嗎洛爾，都具有逆轉LVH的作用；具有內在擬交感活性的醋丁洛爾也同樣能使LVH減退。

3.血管緊張素2(AngII)受體據抗劑和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)

阻斷ACE或AT1受體能有效的阻止甚至逆轉心肌細胞肥大和間質重塑。其機制除了降低血壓，提高大動脈順應性和減少后負荷外，還能通過抑制血管緊張素依賴的心肌蛋白的合成和血管緊張素介導的腎上腺素的分泌而減輕LVH，低于降壓劑量的AT1受體拮抗劑洛沙坦就可以抑制心肌間質的纖維化。ACEI，如雷米普利、賴諾普利、卡托普利等均可以使嚴重的LVH減輕。

4.鈣拮抗劑

用硫氮卓酮、維拉帕米和尼群地平短期治療高血壓病人都可以顯著減輕LVH。鈣拮抗劑的作用機制包括：(1)改善舒張早期快速充盈功能，而基本上不影響等壓舒張功能；(2)降低后負荷；(3)LVH逆轉后其收縮功能不影響，甚至還可以得到改善；(4)維拉帕米和硫氮卓酮還可以減少室性心率失常。

5.他汀類藥物

Patel等利用辛伐他汀干預人類肥厚性心肌病模型轉基因家兔，12周后左心室質量平均減少37％、室間隔厚度減少21％、膠原容積分數減少44％。胰島素抵抗可加重心室重構，他汀類藥物可明顯改善胰島素抵抗，其改善心室重構的作用機制可能為：①改善血管內皮功能，阻止結構改變；②降低血管緊張素轉換酶的濃度和活性，減少AngII的生成；③調節AngII受體的表達；④抗氧化作用；⑤改善胰島素抵抗。

6.醛固酮拮抗劑

近10年來的研究證明，心肌組織中，除存在AngII受體外.還有大量醛固酮受體。醛固酮通過其受體直接介導心肌重構(心肌細胞肥大、心肌細胞外基質膠原增加及纖維化)。RALES對心力衰竭患者應用小劑量安體舒通治療后，觀察其對左室重構的影響，發現治療取得了有益的效果。

7.內皮素受體拮抗劑