[發明專利]作為蛋白激酶抑制劑的含氟二氫化茚酰胺類化合物

無效

• 申請號: 201210311525.8
• 申請日: 2012-08-29
• 公開（公告）號: CN102807558A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 王建平;王建國
• 申請（專利權）人: 浙江大德藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D239/42;C07D239/72;C07D409/04;C07D417/04;A61K31/506;A61K31/551;A61K31/5377;A61K31/517;A61P35/00;A61P29/00;A61P
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類含氟二氫化茚酰胺化合物，或此類化合物藥學上可接受的鹽，單獨或任選地與一種或多種其他藥學活性化合物聯合用于治療對于抑制蛋白激酶活性有響應的疾病。

背景技術

蛋白激酶是一類磷酸轉移酶，其作用是將ATP的γ磷酸基轉移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質磷酸化。這些磷酸化充當可調節或調控目標蛋白質的生物功能的分子開/關的轉換器，最終回應于多種細胞外和其它刺激物而被觸發。這些刺激物包括環境和化學應激信號（例如休克、熱休克、紫外線照射、細菌內毒素和H₂O₂）、細胞因子（例如包細胞借宿-1和腫瘤壞死影子α和生長因子）。細胞外刺激物可能會影響細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制等一種或一種以上的細胞反應。

蛋白激酶活性的失常，可以引起許多相關的疾病。這些疾病包括癌癥、自體免疫性疾病、炎癥、代謝性疾病、神經性疾病、心血管疾病合阿茲海默氏癥（Alzheimer’s?disease）等。在很多情況下，可以通過體外和體內利用蛋白激酶抑制劑來治療這類疾病。

ABL(Abelson?leukemia?virus)酪氨酸激酶存在于細胞質和細胞核中，在細胞分化、分裂、細胞黏附和應激反應過程中起重要作用，基因轉位導致B細胞受體(B?cell?receptor,BCR)和ABL基因頭尾融合形成融合基因BCR-ABL。BCR-ABL激酶有多個功能結構域，包括SH2、SH3結構域、核定位結構域和3個DNA結構域，其激活有助于白血病的發生。酪氨酸激酶活性對于BCR-ABL的功能是必需的，BCR-ABL激活的某些信號途徑與造血生長因子激活的途徑相似，如Ras、PI3K、JAK/STAT等。BCR-ABL的過度激活改變造血細胞的黏附性、誘導細胞骨架功能異常，通過多種途徑干擾細胞周期和細胞黏附，促進腫瘤的發生和發展。

20世紀90年代初發現的Imatinib能夠特異性的抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性。它在微摩爾濃度下即能有效抑制ABL、血小板生長因子受體(PDGFR)、Kit受體和ARG酪氨酸激酶的自磷酸化，成為了臨床上治療白血病的一線重要藥物，但病人長期使用后發現了耐藥現象。研究發現耐藥性的分子基礎是BCR-ABL的激酶結構區域出現對Imatinib抗性的變體，突變體包括Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I、G250E、F317L、E355G、H396P、M351T、M253H、L248V、Q252H、Y253H和Y253C等。

鑒于蛋白激酶抑制劑數量之大和增殖性及其他蛋白激酶相關的疾病種類之多，而且現有藥物出現了耐藥性等問題，我們需要開發新的種類的化合物，以用作蛋白激酶抑制劑，用于治療這些蛋白激酶相關的疾病。因此，本發明發現了一種新的含氟二氫化茚酰胺類衍生物，用于預防或治療與蛋白激酶活性異常或失控相關的疾病。

發明內容

本發明提供一種含有下面通式（Ⅰ）表示的化合物或藥學上可接受的鹽或其前藥

其中

L¹是NR^dC(O)或C(O)NR^d；

環A代表一個5、6或7元的雜環或雜環烷基，環中1-3個雜原子獨立地選自O，N和S；

環B、C代表一個5或6元的雜環或雜環烷基，環中1-3個雜原子獨立地選自O，N和S；

R¹獨立地選自氫，鹵素，烷基，環烷基，烷氧基，烯基，炔基，羥基，巰基，氨基，硝基，氰基，NR^aR^b，NR^dC(O)R^c，C(O)NR^aR^b，S(O)₂NR^aR^b，NR^dS(O)₂R^c，NR^d(CH₂)_nR^c，(CH₂)_nNR^aR^b，NHC(O)NH?R^c，(CH₂)_nNHC(O)R^c，NHC(NH)R^c；