[發(fā)明專利]一種聚乙二醇-聚β-胺酯嵌段共聚物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210311209.0
• 申請日: 2012-08-28
• 公開（公告）號: CN102786684A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設計）人: 湯朝暉;宋萬通;呂世賢;于海洋;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C08G73/00
• 分類號: C08G73/00;A61K47/34
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;李玉秋

技術領域

本發(fā)明涉及聚β-胺酯領域，特別涉及聚乙二醇-聚β-胺酯嵌段共聚物及其制備方法。

背景技術

腫瘤細胞內環(huán)境主要表現為“三低一高”，即：低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽濃度，其中尤為顯著的是低pH值，晚期內涵體和溶酶體的pH值可低至5.0（Advanced?Functional?Materials?19(22):3580-3589）。因此，設計能夠在正常生理條件下穩(wěn)定存在，而在到達腫瘤組織或腫瘤細胞內后能夠對pH值信號快速響應從而實現藥物快速釋放的載藥體系，對于抗腫瘤藥物的靶向遞送、克服腫瘤細胞的多藥耐藥性等都具有重要的意義。

聚β-胺酯是一類生物相容性良好的、可在體內降解的pH值敏感型高分子。由于主鏈中大量的叔胺基團，其在pH?6.5左右有一個快速的親-疏水轉變（Macromol.Rapid?Commun.，Vol.27，447-451，2006），而這一范圍正處于腫瘤組織和腫瘤細胞內涵體的pH值區(qū)間。基于此，由二級胺和二丙烯酸酯加聚得到的聚β-胺酯及其與聚乙二醇的共聚物被大量應用于腫瘤組織或細胞內靶向載藥體系的設計（Journal?of?Controlled?Release，Vol.123，109–115，2007）。

但是，目前報道的聚乙二醇-聚β-胺酯共聚物均在二級胺的基礎上合成。由于二級胺的種類少，價格貴，因此制備聚β-胺酯的成本高。

發(fā)明內容

本發(fā)明解決的技術問題在于提供一種聚乙二醇-聚β-胺酯嵌段共聚物及其制備方法，所述聚乙二醇-聚β-胺酯嵌段共聚物的成本低。

本發(fā)明提供了一種如式（I）所示的聚乙二醇-聚β-胺酯嵌段共聚物，

其中，R₁獨立的選自C3~C15的烷基、取代的C3~C15的烷基、C3~C15的烯烴基、C3~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C3~C15的雜環(huán)基中的一種或多種；

R₂為C2~C10的亞烷基、取代的C2~C10的亞烷基、C2~C10的亞烯烴基、C2~C10的亞炔烴基或-R₄-S-S-R₅-；R₄為C1~C5的亞烷基，R₅為C1~C5的亞烷基；

R₃為氫、C1~C8的烷基、C3~C8的烯烴基或C3~C8的炔烴基;

n和m為聚合度，10≤n≤500，1≤m≤60。

優(yōu)選的，所述R₁獨立的選自正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基，羥丙基和2-(2-吡啶基二硫基)乙基中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述R₂為C2~C8的亞烷基或-CH₂CH₂SSCH₂CH₂-。

優(yōu)選的，所述R₃為甲基、烯丙基或炔丙基。

本發(fā)明提供了一種聚乙二醇-聚β-胺酯嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟：

將具有式（II）結構的化合物、一級胺和具有式（III）結構的化合物在有機溶劑中發(fā)生邁克爾加成反應，得到如式（I）所示的聚乙二醇-聚β-胺酯嵌段共聚物；

其中，R₁獨立的選自C3~C15的烷基、取代的C3~C15的烷基、C3~C15的烯烴基、C3~C15的炔烴基、C6~C15的芳基和C3~C15的雜環(huán)基中的一種或多種；

R₂為C2~C10的亞烷基、取代的C2~C10的亞烷基、C2~C10的亞烯烴基、C2~C10的亞炔烴基或-R₄-S-S-R₅-；R₄為C1~C5的亞烷基，R₅為C1~C5的亞烷基；

R₃為氫、C1~C8的烷基、C3~C8的烯烴基或C3~C8的炔烴基;

n和m為聚合度，10≤n≤500，1≤m≤60。

優(yōu)選的，所述一級胺為正丙胺、正丁胺、正戊胺、正庚胺、正辛胺、2-(2-吡啶基二硫基)乙胺和羥丙胺中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述具有式（III）結構的化合物為乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、戊二醇二丙烯酸酯、己二醇二丙烯酸酯、庚二醇二丙烯酸酯或辛二醇二丙烯酸酯。

優(yōu)選的，所述有機溶劑為無水氯仿。