[發明專利]乳清酸中間體5-烷氧基甲叉乙內酰脲的合成方法

無效

• 申請號: 201210310465.8
• 申請日: 2012-08-28
• 公開（公告）號: CN102786478A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 代立;張傳好;顧慧娟;黃曉云;廖本仁
• 申請（專利權）人: 上海華誼（集團）公司
• 主分類號: C07D233/96
• 分類號: C07D233/96
• 代理公司: 上海開祺知識產權代理有限公司 31114
• 代理人: 費開逵

技術領域

本發明涉及一種乳清酸中間體5-烷氧基甲叉乙內酰脲的合成方法，具體涉及一種以苯的同系物為溶劑，2-酮-丁二酸酯和尿素為原料，在固體超強酸催化下合成5-烷氧基甲叉乙內酰脲的新方法。

背景技術

5-烷氧基甲叉乙內酰脲（結構式如下A所示）是合成乳清酸的一個重要的中間體，其在堿性條件下進行水解重排反應即可得到乳清酸（結構式如下B所示）。乳清酸又名維生素B13，通常含有一分子結晶水，在水中難溶解，在絕大多數的有機溶劑中的溶解性也較差。

乳清酸及其衍生物在醫藥上用途廣泛，主要用作肝臟藥物。除此之外，在化妝品行業，乳清酸作為基質，可以促進細胞新陳代謝，增強細胞活力，延緩皮膚衰老，在歐洲國家被廣泛應用。在養殖業，將乳清酸加入飼料中可以加速雞雛的生長，增加母雞產蛋量。在食品及保健行業，乳清酸可以作為飲料和多維片的成份之一，另外乳清酸還是生物核酸代謝研究中一個重要的生物代謝中間體，對生物代謝的研究也起著重要的作用。

由于乳清酸用途廣泛，因而對其研究越來越得到重視，國外對乳清酸及其衍生物的研究于上世紀即已開展。我國對乳清酸的研究起步較晚，由于研究工作越來越受重視，在乳清酸應用方面的研究也取得了一定的成果。因此，隨著乳清酸應用研究的不斷深入，乳清酸的市場需求會進一步的擴大。

目前國內已經有廠家生產乳清酸，并且已經開始出口。但是基本采用以溴素為原料的傳統工藝方法，生產成本高，三廢多，產品中溴殘留高，嚴重限制了產品在高端市場的應用。目前新開發的無溴法生產乳清酸工藝從根本上解決了溴殘留高的問題，5-烷氧基甲叉乙內酰脲是無溴法生產乳清酸的中間體，也是無溴法合成乳清酸工藝的關鍵一步，但是現有技術采用濃硫酸作為催化劑，濃硫酸使用量大，同時催化劑不能回收，需要大量水洗滌，造成廢水排放量大，本發明開發的催化體系使得催化劑可以回收，循環使用，可以明顯降低生產5-烷氧基甲叉乙內酰脲的成本，降低生產中三廢的排放量。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種乳清酸中間體5-烷氧基甲叉乙內酰脲的合成方法，以解決現有清酸生產過程中濃硫酸消耗量過大，污染嚴重，后處理復雜等技術缺陷。

本發明的技術構思是這樣的：以固體超強酸為催化劑，將固體超強酸、尿素加入到苯類溶劑中，加熱，滴加2-酮-丁二酸酯至反應液，攪拌反應，反應完成后，過濾出固體超強酸催化劑循環使用。母液經蒸餾回收溶劑，溶劑可循環使用，得粗產品，洗滌后即得目標產物。

所述的乳清酸中間體5-烷氧基甲叉乙內酰脲的合成方法，包括以下步驟：將2-酮-丁二酸二酯加熱溶于苯類溶劑中，再緩慢滴入尿素與苯類溶劑、固體超強酸的混合液中，反應溫度20-180℃，反應2-24小時（延長反應時間對反應結果無影響）。反應結束后，將反應液冷卻至室溫，過濾，將固體不溶物濾出繼續循環使用，母液濃縮，除去溶劑，粗產品用乙醇洗滌，即得5-烷氧基甲叉乙內酰脲，收率50-80%。

其中，上述制備方法中，所述的2-酮-丁二酸酯的結構如下：

所述的2-酮-丁二酸二酯、尿素、固體超強酸三者的摩爾比為1-4:1-5:1。

所述的苯類溶劑選自：苯、甲苯、二甲苯。

所述的固體超強酸為鋯系或鐵系固體超強酸（市售，購于曲阜市圣泉催化應用科技有限公司，鋯系主要是SO₄^2-/ZrO₂，SO₄^2-/ZrO₂-Al₂O₃，Zr(OH)₄-Al₂O₃，鐵系主要是SO₄^2-/Fe₂O₃，SO₄^2-/Fe₃O₄，SO₄^2-/Fe₂O₃-Al₂O₃，SO₄^2-/Fe₃O₄-Al₂O₃等）。