[發明專利]制備2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽的方法

有效

• 申請號: 201210309127.2
• 申請日: 2012-08-27
• 公開（公告）號: CN102796022A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 張孝清;包金遠;徐峰;蔣玉偉
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/12;C07C215/28;C07C213/08
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種式（III）化合物2-乙酰氨基-2-[2-（4-烷基苯基）-2-氧代乙基]丙二酸二乙酯的制備方法，其特征在于將式（II）化合物與乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化劑作用下縮合得到式（III）化合物，

其中R₁為C_1-10的烷基；R₂為鹵素、對甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR₃；R₃為C_1-10的烷基、C_1-3的鹵代烷基、C_1-10的烷氧基、芐氧基、苯基、C_1-3的烷基苯基、C_1-3的烷氧苯基或鹵代苯基。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于式（II）化合物與乙酰氨基丙二酸二乙酯的摩爾比為1：1～1：1.5，式（II）化合物與乙酰氨基丙二酸二乙酯的反應溫度為50～150℃，反應在惰性氣體保護下進行。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述催化劑為碘化物，尤其是碘化鉀或碘化鈉；所述催化劑的用量為式（II）化合物摩爾量的1%～5%。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于式（II）化合物與乙酰氨基丙二酸二乙酯的反應溶劑選自丙酮、丁酮、環己酮、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于式（II）化合物與乙酰氨基丙二酸二乙酯的反應中還加入有機堿或無機堿促進縮合反應進行。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于所述有機堿或無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、三乙胺、三正丁胺或三叔丁基胺中的一種或幾種；所述有機堿或無機堿的用量為式（II）化合物摩爾量的1～2.5倍。

7.一種式（I）化合物2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于式（II）化合物先與乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化劑作用下縮合得到式（III）化合物，式（III）化合物再與三乙基硅烷和四氯化鈦反應制得式（IV）化合物，然后繼續與氫化鋰鋁和醋酸酐反應制備化合物（V），最后與氫氧化鋰和濃鹽酸反應得到式（I）化合物，其反應路線如下：

其中R₁為C_1-10的烷基；R₂為鹵素、對甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、苯氧基或-OCOR₃；R₃為C_1-10的烷基、C_1-3的鹵代烷基、C_1-10的烷氧基、芐氧基、苯基、C_1-3的烷基苯基、C_1-3的烷氧苯基或鹵代苯基。

8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于在制備式（IV）化合物的反應中，反應溫度為20～30℃；反應溶劑為丙酮、丁酮、環己酮、4-甲基-2-戊酮、三氯甲烷或二氯甲烷。

9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于在制備方法式（V）化合物的反應中，式（IV）化合物先在四氫呋喃中與氫化鋰鋁在15℃以下反應，再在二氯甲烷和三乙胺中與醋酸酐在20～30℃下反應，制備式（V）化合物。

10.根據權利要求7所述的方法，其特征在于在制備方法式（I）化合物的反應中，式（V）化合物先在甲醇中與氫氧化鋰溶液于60℃～120℃下反應，再加入鹽酸酸化得到2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽。