[發明專利]硫化氫及其供體硫氫化鈉在制備治療糖尿病藥物中的用途

有效

• 申請號: 201210307009.8
• 申請日: 2012-08-26
• 公開（公告）號: CN103622992A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 朱依純;薛蓉;郝丹丹;孫計萍;李文文;趙曼曼;李杏輝;陳瑩
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K33/04
• 分類號: A61K33/04;A61P3/10;A61P5/50;A61P13/12
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥物制藥領域，涉及硫化氫及其供體硫氫化鈉在制藥中新的藥用用途，尤其涉及硫化氫及其供體硫氫化鈉在制備治療糖尿病藥物中的用途。本發明的硫化氫及其供體硫氫化鈉可作為胰島素增敏劑和對Ⅱ型糖尿病降血糖及增高胰島素水平的藥物。

背景技術

現有技術公開了硫化氫（H₂S）是人體內半胱氨酸的代謝產物，其在人體內的含量很低約為20～50μmol/L，且不易人為控制，文獻還報道H₂S是一種參與調控心血管活動的新型內源性氣體分子，具有促進心血管疾病血管新生的用途。

統計報道，目前，糖尿病在我國人群發病率為1-2%，老年人中可高達12%。根據國際糖尿病專家委員會修改的糖尿病診斷標準,空腹血糖診斷標準為≥126mg/ml，糖尿病的發病率呈逐年上升趨勢，2型糖尿病（大多數為老年糖尿病）的病人顯著增加，對人類健康的危害也將更大。

目前，臨床對2型糖尿病的治療，一般采用飲食結合降糖藥物治療作為基本方法。口服降血糖藥物主要用西藥治療，但是，實踐顯示，西藥對糖尿病病人的心血管及肝、腎等均有不良副作用，并且對于多種并發癥者不宜使用。多年來，國內外內分泌、糖尿病專家、學者從諸多方面探討治療糖尿病的各種方法和藥物。人們期盼有更安全、有效、且無副作用的新的治療藥物早日問世。

發明內容

本發明的的目的是提供硫化氫（H₂S）及其供體硫氫化鈉（NaHS）在制藥中的新用途。尤其涉及硫化氫及其供體硫氫化鈉在制備治療糖尿病藥物中的用途。本發明的硫化氫及其供體硫氫化鈉可作為胰島素增敏劑和對Ⅱ型糖尿病降血糖及增高胰島素水平的藥物。

本發明采用外源性硫化氫及其供體硫氫化鈉NaHS用于胰島素增敏和對Ⅱ型糖尿病降血糖及增高胰島素水平的試驗，包括：骨骼肌和脂肪細胞與胰島素抵抗的相關性試驗，糖尿病胰島素抵抗的動物模型進行胰島素耐量實驗，葡萄糖消耗實驗，糖尿病胰島素抵抗的動物模型試驗以及給予NaHS干預動物實驗等，結果顯示：NaHS可以在胰島素存在的情況下起到促進葡萄糖攝取的作用，提示NaHS可以增強胰島素的作用，硫化氫及其供體硫氫化鈉可作為胰島素增敏劑；

通過骨骼肌和脂肪細胞與胰島素抵抗的相關性試驗，結果證實，NaHS在對培養細胞基本無毒的安全濃度范圍內顯著增加胰島素刺激下的骨骼肌和脂肪細胞葡萄糖的代謝；

通過糖尿病胰島素抵抗的動物模型進行胰島素耐量實驗，結果顯示小劑量的H₂S可以增加GK大鼠的胰島素敏感性；

通過葡萄糖消耗實驗結果證實，NaHS在對培養細胞基本無毒的安全濃度范圍內顯著增加胰島素刺激下的骨骼肌和脂肪細胞葡萄糖的代謝；硫化氫對于脂肪細胞正常和模型細胞基礎狀態的葡萄糖攝取都有促進作用，但對于骨骼肌細胞基礎狀態的葡萄糖攝取沒有影響；

通過糖尿病胰島素抵抗的動物模型試驗，結果顯示，硫化氫及其供體硫氫化鈉對Ⅱ型糖尿病具有降血糖及胰島素增敏作用，可以增高胰島素水平；

通過慢性給予NaHS動物實驗，結果顯示，慢性給予NaHS可減少GK大鼠腎臟中ROS的表達以及可減少GK大鼠腎臟中發生新月體病變的腎小球數量，表明硫化氫及其供體硫氫化鈉對糖尿病引起的腎臟損傷具有保護作用，即具有防治糖尿病腎臟病發征的作用，還可以減少腎臟的氧化應激。

實驗結果證明，本發明所述的硫化氫及其供體硫氫化鈉NaHS可作為胰島素增敏劑，和通過降血糖及胰島素增敏作用，可以增高胰島素水平，作為治療Ⅱ型糖尿病藥物，所述的硫化氫及其供體硫氫化鈉對糖尿病引起的腎臟損傷具有保護作用，可防治糖尿病腎臟病發征的作用，還可以減少腎臟的氧化應激。

本發明的H₂S及其供體NaHS的優點有：

1、硫化氫及其供體硫氫化鈉可作為胰島素增敏劑；

2、硫化氫及其供體硫氫化鈉對Ⅱ型糖尿病具有降血糖及胰島素增敏作用，可以增高胰島素水平；

3、硫化氫及其供體硫氫化鈉對糖尿病引起的腎臟損傷具有保護作用，即具有防治糖尿病腎臟病發征的作用，還可以減少腎臟的氧化應激。

附圖說明

圖1.不同濃度的NaHS（0-200μmol/L）孵育骨骼肌細胞24小時后，對胰島素刺激狀態下葡萄糖攝取的影響。

圖2.不同濃度的NaHS（0-200μmol/L）孵育脂肪細胞24小時后，對胰島素刺激狀態下葡萄糖攝取的影響。

圖3.不同濃度的NaHS（0-200μmol/L）孵育胰島素抵抗的骨骼肌細胞24小時后，對胰島素刺激狀態下葡萄糖攝取的影響。