[發(fā)明專利]用于合成苯并茚前列腺素的中間體和其制備

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210305379.8
• 申請日: 2012-08-24
• 公開（公告）號: CN102952157A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設計）人: 魏士益;許敏冠;許明坤
• 申請（專利權）人: 佳和桂科技股份有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07C59/72;C07C51/08;C07C51/36;C07C27/02;C07C39/17;C07C37/055;C07C255/16;C07C255/30;C07C69/78;C07C69/18;C07C67/28
• 代理公司: 北京律盟知識產(chǎn)權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 劉國偉

技術領域

本發(fā)明涉及用于制備式1的環(huán)戊酮的新穎方法，?

所述環(huán)戊酮適用于制備苯并茚前列腺素。本發(fā)明還涉及由所述方法制備的新穎環(huán)戊酮。?

背景技術

Flolan(依前列醇(Epoprostenol))是被食品和藥物管理局(Food?and?Drug?Administration)批準用于治療肺高血壓的第一種藥物。然而，依前列醇極不穩(wěn)定并且通常具有約3~5分鐘的半衰期，并且需要通過連續(xù)靜脈內投藥來投予以及儲藏在較低溫度下。苯并茚前列腺素(例如UT15(曲前列尼爾(Treprostinil)))是依前列醇的衍生物并且是新的一類用于治療肺高血壓的藥物。苯并茚前列腺素更穩(wěn)定并且因此在利用中相比于依前列醇更便利并且更安全。?

如流程1中所示，式1a的環(huán)戊酮是用于合成苯并茚前列腺素(例如UT15)的重要中間體(四面體通訊(Tetrahedron?Letters),(1982),23(20),2067-70)：?

流程1?

然而，如流程2中所示，式1a的環(huán)戊酮的合成應以中間體B開始并且經(jīng)歷八個步驟(有機化學雜志(J.Org.Chem.),第43卷,第11期,1978)，并且將涉及20個以上化學步驟，包括合成中間體B的步驟。這種合成極其復雜并且僅達到低產(chǎn)量。?

流程2?

因此，行業(yè)中需要涉及較少步驟并且操作更便利的用于制備式1的環(huán)戊酮以及苯并茚前列腺素的方法。?

發(fā)明內容

本發(fā)明提供制備光學活性環(huán)戊酮1的新穎方法和新穎環(huán)戊酮。?

本發(fā)明還提供制備苯并茚前列腺素的新穎方法和苯并茚前列腺素的新穎中間體。?

?

具體實施方式

I.定義

本文中使用的術語“烷基”是指含有1到30個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基等；或具有3到10個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、薄荷基等。?

本文中使用的術語“低級烷基”是指含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。?

本文中使用的術語“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)芳香族烴基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基可任選地經(jīng)一個或一個以上取代基取代，取代基包括(但不限于)鹵素、烷氧基、硫烷氧基、烷基和芳基。?

本文中使用的術語“芳烷基”是指含有1到20個碳原子和一個或一個以上如上所述的芳基的直鏈或支鏈烴，例如芐基、二苯甲基、芴基甲基等。?

上述烷基、芳基和芳烷基各自可任選地經(jīng)一個或一個以上選自由以下組成的群組的取代基取代：鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫烷氧基、硫芳氧基、烷氨基、芳氨基、氰基、硝基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、以及羰基或選自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嗎啉基、噁唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基等組成的群組的雜環(huán)基團。?

在貫穿本說明書提供的化合物的描述中，加粗錐形線?表示取代基在β方向中(在分子平面或頁面上方)，并且間斷火炬線?表示取代基在α方向中(在分子平面或頁面下方)。?

II.本發(fā)明的描述

式1的環(huán)戊酮?