[發明專利]一種阿哌沙班的中間體的制備方法有效
| 申請號： | 201210305258.3 | 申請日： | 2012-08-24 |
| 公開（公告）號： | CN103626689A | 公開（公告）日： | 2014-03-12 |
| 發明（設計）人： | 霍韶偉;郭曄堃;鐘靜芬;時惠麟 | 申請（專利權）人： | 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院 |
| 主分類號： | C07D211/76 | 分類號： | C07D211/76 |
| 代理公司： | 上海智信專利代理有限公司 31002 | 代理人： | 鐘華;王衛彬 |
| 地址： | 200040 上*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 阿哌沙班 中間體 制備 方法 | ||
1.一種如式4所示的阿哌沙班的中間體的制備方法，其特征在于包含下列步驟：
步驟(1)：有機溶劑中，在有機堿的作用下，將化合物3和化合物M進行如下所示的酰胺化反應，得含有化合物3’的反應液；
步驟(2)：在無機強堿的作用下，將步驟(1)得到的反應液直接進行如下所示的親核取代反應，制得化合物4；
其中，X和X’獨立的為氯或溴。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯和1，4-二氧六環中的一種或多種。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的有機堿為三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉和吡啶中的一種或多種；所述的有機堿與化合物3的摩爾比為1.5∶1～3∶1。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述化合物M與化合物3的摩爾比為1∶1～2∶1。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的酰胺化反應的溫度為0℃～40℃。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的無機強堿為鈉氫、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一種或多種。
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，當X為Br時，無機強堿為叔丁醇鉀和/或叔丁醇鈉；和/或，當X為Cl時，無機強堿為鈉氫。
8.如權利要求1、6或7所述的制備方法，其特征在于：所述的無機強堿的用量為化合物3的摩爾量的1.5～5倍。
9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的親核取代反應的溫度為0～40℃。
10.一種如式5所示的阿哌沙班的中間體的制備方法，其特征在于包含下列步驟：按照權利要求1～9任一項所述的制備方法制備得到化合物4后，在濃硫酸和濃硝酸的作用下，將化合物4進行如下所示的硝化反應，即制得化合物5；
其中，X和X’獨立的為氯或溴。
11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于：所述的硝化反應中，所述的濃硫酸的質量濃度為98％～100％；所述的濃硫酸與化合物4的摩爾比為10∶1～20∶1。
12.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于：所述的硝化反應中，所述的濃硝酸的質量濃度為65％以上；所述的濃硝酸與化合物4的摩爾比為1∶1～2∶1。
13.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于：所述的硝化反應的溫度為20～50℃。
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