[發明專利]一種含有胸腺五肽化合物的藥物組合物

有效

• 申請號: 201210302762.8
• 申請日: 2012-08-22
• 公開（公告）號: CN102988954A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 姚云
• 申請（專利權）人: 姚云
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61K9/19;A61P37/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明涉及一種新的藥物制劑，特別是涉及免疫調節藥物胸腺五肽的一種注射制劑，它的處方、應用及其制備方法。

背景技術：

胸腺五肽(TP-5)是人工合成的五肽(Arg-Lys-Asp-Val-Tyr),對應胸腺生成素的32至36位氨基酸序列,具有天然胸腺生成素的全部生物活性。作為一種免疫調節藥物在臨床上已有多年應用歷史，目前胸腺五肽主要以粉針形式為主，但現有產品由于受到多種因素的影響，溶解速度難以令人滿意，由于不含防腐劑，溶解后必須立即使用。雖然胸腺五肽也有注射液制劑，但由于胸腺五肽不穩定，需要加入防腐劑使其穩定化。對于藥物制劑而言，在使用的方便性上注射液水針要優于注射粉針，主要源于溶解速度慢和需要現用現配，為此開發一種使用方便的胸腺五肽凍干注射制劑，增加溶解速度，同時避免長時間存放產生的穩定性問題，對患者是有利的。

已經上市的胸腺五肽注射劑是冷凍干燥粉針劑，含有甘露醇，并用碳酸氫鈉調節PH值達到合適的穩定平衡，從而起到穩定作用，但使用中為避免藥物變色仍需要低溫儲存。另外生產過程中加活性炭脫色后過濾，容易導致含量不足，產品存放過程中PH值易波動，具有不穩定性，同時溶解速度不理想，有效期也只有12個月。本發明通過研究發現：以一定量甘露醇，EDTA鈣，維生素C，與檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液組成復合添加劑，從而克服了現有技術的上述缺陷。

發明內容：

本發明提供一種含有胸腺五肽化合物的藥物組合物，是以胸腺五肽為活性成分的注射用凍干藥物制劑，其特征在于，每1000支注射劑，由以下配比的組分制成：

胸腺五肽0.5-2g；

甘露醇100-200g；

EDTA鈣1-3g；

維生素C?1-2g，

摩爾比為1：4的檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液1000ml；

用注射用水定容到2000ml。

本發明所述的組合物，最優選的配方為：每1000支注射劑，由以下配比的組分制成：

胸腺五肽1g；

甘露醇150g；

EDTA鈣2g；

維生素C?1.5g，

摩爾比為1：4的檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液1000ml，

用注射用水定容到2000ml。

其中，檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液的配制方法如下：稱取檸檬酸氫二鈉13g，檸檬酸三鈉60g溶解于1000ml注射用水中得到PH值7.0的緩沖溶液。

本發明所述的組合物，其制備方法如下：先配檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液1000ml，然后取上述量的胸腺五肽，甘露醇，EDTA鈣，維生素C加檸檬酸緩沖液溶解，然后用注射用水定容到2000ml，經孔徑截留分子量20000的過濾膜濾過，澄明度合格后，灌裝，半壓塞，進箱冷凍干燥，包裝，即得。

本發明使用了檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩沖液使本發明的得到的溶液PH值保持在6.9-7.1，波動范圍極小，保證其穩定性。

采用大劑量甘露醇使凍干后的粉末溶解速度加快，使用EDTA鈣和維生素C保證其在使用時放置較長時間也不會有變化，保證其穩定性。

本發明所述的組合物，其配方是經過篩選獲得的，其中最優選的配方組成，參見實施例1。篩選過程如下：

表1：以溶解時間為指標的配方篩選實驗

實驗方法：

以上配方的藥物，配成溶液，裝入容量為5ml安瓶，以實施例1的方法制備成凍干制劑，進行再溶解實驗。

樣品：

每個配方的樣品各10瓶，每瓶加入注射用氯化鈉溶液5ml，用手搖動。

溶解指標：

肉眼看無絮狀物存在為全部溶解。

對本發明市場上購買的含有胸腺五肽的凍干注射劑。進行了比較試驗的研究，結果表明本發明的穩定性優于市場上的產品。

按實施例1處方分別制成三批樣品，檢測重金屬與雜質含量，結果如下表：

從試驗數據看，實施例1的三批注射劑重金屬和雜質含量少于已經上市的藥物。

另外實驗樣品室溫放置60天，實施例1溶液PH值的波動范圍是6.9-7.1，已經上市的胸腺五肽是6.7～7.4。

溶解速度試驗：

用本發明實施例1的方法制備的本發明凍干粉針劑和已經上市的胸腺五肽凍干粉針劑進行溶解速度試驗，結果顯示，三批本發明實施例1的產品溶解速度均高于對照組。

貯藏穩定性試驗