[發(fā)明專利]注射用紫杉烷類藥物白蛋白納米粒制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210301743.3
• 申請日: 2012-08-22
• 公開（公告）號: CN102784109A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高會樂;蔣新國;龐志清
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/337;A61K47/42;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及注射用紫杉烷類藥物白蛋白納米粒制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

近年來，腫瘤的發(fā)病率急劇上升，其治療難度大、死亡率高，己成為人類死亡的第二大病因。據(jù)報道，全世界每年約有600萬人死于惡性腫瘤，其中，中國癌癥患者約450萬人，死亡率逾30％，已成為嚴(yán)重的社會問題。目前，臨床上治療惡性腫瘤通常采用手術(shù)、化療及放療等手段；對于早期腫瘤，手術(shù)切除輔以其它療法往往可取得較好的治療效果；而對于晚期腫瘤，多以放、化療綜合治療以延緩病情的發(fā)展，但均伴隨嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)抑制或毒副作用，難以有效提高患者的生存率和生活質(zhì)量。因此，探尋療效好、不良反應(yīng)較小的治療手段或藥物一直是腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和努力方向。

已知紫杉烷類藥物對多種腫瘤具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，其作用是強(qiáng)化微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂和增殖。其中多烯紫杉醇（docetaxel）是近年開發(fā)的新一代紫杉烷類藥物，其作用機(jī)制與紫杉醇類似，但是抗腫瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍，對乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、腦腫瘤等均有明顯療效。

目前，盡管紫杉烷類具有較好的抗腫瘤作用，但治療實(shí)踐顯示其仍存在以下缺陷：（1）由于藥物難溶于水（紫杉醇在室溫下水中溶解度為0.0005mg/mL，多烯紫杉醇在水中幾乎不溶）），臨床所用注射劑均需添加大量的表面活性劑，如紫杉醇采用Cremophor?EL助溶，多烯紫杉醇采用吐溫80助溶等，導(dǎo)致所述注射劑在臨床應(yīng)用中毒副作用較大，容易引起并發(fā)癥，如過敏反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心血管毒性、脫發(fā)等；（2）由于藥物進(jìn)入體內(nèi)后快速分布和代謝，使得血藥濃度快速降低，從而需要經(jīng)常性給藥，且長期服用；（3）由于藥物為細(xì)胞毒類藥物，不具有靶向性，常規(guī)注射劑給藥后藥物全身分布，產(chǎn)生全身性的毒副反應(yīng)，而目前對其結(jié)構(gòu)改造以減少不良反應(yīng)的嘗試尚無較大進(jìn)展。

現(xiàn)有技術(shù)已公開有較多有關(guān)紫杉烷類藥物的制劑，但尚未見相關(guān)專利或文獻(xiàn)報道能夠同時克服上述缺陷。專利CN201010128467.6采用乙醇增溶紫杉烷類藥物，但尚未制備為納米制劑，因此不具有腫瘤靶向和緩釋效果。

專利CN200510084055.6將多烯紫杉醇制備為脂肪乳劑，雖然有望緩釋藥物，但是含藥量低，含油量高，輸入人體后易導(dǎo)致脂肪酸在組織器官內(nèi)聚集；且脂肪乳劑平均粒徑在500nm，不具備良好的腫瘤靶向性。

專利CN200710170414.9，CN200980128786.2將紫杉烷類藥物制備為乳劑，同樣不具備腫瘤靶向性。

專利CN200910011752.7將這類藥物制備為自微乳，雖然該乳劑的粒徑降到100nm左右，但是該乳劑中仍然存在具有較大毒性的表面活性劑。

專利CN200710158464.5，CN200710158466.4，CN200810234186.1，CN200910112717.4，CN201010151501.1，CN200910187234.0，CN201010268907.8將這類藥物制備為脂質(zhì)體、納米粒等，雖然具有較好的腫瘤靶向作用，但是現(xiàn)有技術(shù)仍存在不足，且該類制劑穩(wěn)定性差，載藥量低，制備方法繁瑣，尚無法進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。

專利CN03112082.2雖然將紫杉烷類藥物制備為不含表面活性劑Cremophor?EL和吐溫80的制劑，但是其中紫杉烷類藥物僅是復(fù)方中的一種藥物，屬于藥物組合物領(lǐng)域，而非對紫杉烷類藥物制劑的研究。并且該類研究僅僅提高了藥物的溶解度，卻并不具有腫瘤靶向和緩釋效果。

中國發(fā)明申請CN200380109606.9、CN97199720.9、CN20031023461.X、CN02811017.X、CN03108361.7、CN200610077006.4、及發(fā)明專利ZL01119258.5、ZL03108361.7公開了白蛋白寧用于制備納米粒，但其中涉及的產(chǎn)品和技術(shù)僅僅是采用人血清白蛋白，且制備過程中采用大量有機(jī)溶劑，且需要高壓均質(zhì)，較為繁瑣。