[發(fā)明專利]Cystatin C在治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210301393.0
• 申請(qǐng)日: 2012-08-23
• 公開（公告）號(hào): CN102895653A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王中;陳罡;劉一之;李建珂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;A61P25/00;A61P7/04
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 范晴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物新用途技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種Cystatin?C在治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的應(yīng)用。?

背景技術(shù)

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid?hemorrhage，SAH)的年發(fā)病率約6～16/100000人，約占腦卒中總發(fā)病率的6～8%，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂是自發(fā)性SAH的主要原因。近年來(lái)的研究認(rèn)為，自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后發(fā)生的早期腦損傷(early?brain?injury，EBI)是影響自發(fā)性SAH患者預(yù)后的主要因素。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于EB?I的研究較少，且EBI的病理機(jī)制尚未闡明。?

蛛網(wǎng)膜下腔出血是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)急危重癥，影響SAH患者預(yù)后的主要因素是早期腦損傷和血管痙攣等并發(fā)癥。越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血后存在的早期腦損傷（Early?brain?injury，EBI）是SAH早期致死致殘的主要原因；認(rèn)為EBI是多因素、多途徑的病理過(guò)程，其中神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡起重要作用。因此，對(duì)早期腦損傷的干預(yù)成為能夠改善蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后的主要研究方向。?

Cystatin?C是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量為13.3KD，由120個(gè)氨基酸殘基組成，等電位9.3，由CST3基因編碼，為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2中的成員，也稱為胱抑素C，γ-微量蛋白及γ-后球蛋白，可由機(jī)體所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，無(wú)組織學(xué)特異性，產(chǎn)生率恒定。Cystatin?C廣泛存在于人類的體液中，在腦脊液中濃度最高，約占2～4％，是血液中的5.5倍。Cystatin?C在生理?xiàng)l件下的重要功能是抑制內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶（包括組織蛋白酶B、H、L和二肽基肽酶等）的活性。?

腦脊液中的Cystatin?C主要來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和脈絡(luò)叢。Cystatin?C因其分子量小，能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，幾乎完全被腎小管重吸收且不被分泌，其血中濃度不受炎癥、肌肉量、腎小管分泌因素的影響，因此，能替代肌酐成為一種新的反映GFR的理想標(biāo)志物而在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。除此之外，Cystatin?C在生理?xiàng)l件下的重要功能是抑制內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶（包括組織蛋白酶B、H、L和二肽基肽酶等）的活性。本發(fā)明因此而來(lái)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種Cystatin?C在治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的新用途，揭示了一種蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的新治療途徑。?

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：?

一種Cystatin?C在治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的藥物組合物中的應(yīng)用。?

優(yōu)選的，所述藥物組合物包含藥學(xué)上有效量的Cystatin?C和藥學(xué)上可接受的載體。?

優(yōu)選的，所述藥物組合物中Cystatin?C的含量大于等于藥學(xué)上最小有效量，小于等于藥學(xué)上的最大有效量。其中藥學(xué)上最小有效量為能引起藥理效應(yīng)的最小劑量。藥學(xué)上的最大有效量（或稱最大耐受量）為不引起治療對(duì)象死亡的最大劑量或濃度。?

從本發(fā)明的試驗(yàn)方案可以看出本發(fā)明中藥學(xué)上的最大有效量小于最小中毒量；劑量增加到能引起中毒的最低量稱為最小中毒量。本發(fā)明的給藥劑量根據(jù)給藥動(dòng)物以及給藥方式的不同而進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。?

本發(fā)明通過(guò)觀察Cystatin?C干預(yù)后大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦水腫指數(shù)、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血腦屏障通透性的變化及皮層腦組織超微結(jié)構(gòu)的變化，初步探討Cystatin?C在實(shí)驗(yàn)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中的作用。具體方法是采用成年雄性SD大鼠48只，隨機(jī)分為假手術(shù)組、SAH組、安慰劑組、藥物組（分為低濃度、中濃度、高濃度）。采用視交叉池注血技術(shù)建立蛛網(wǎng)膜下腔出血模型。各組分別于建模成功后48h內(nèi)對(duì)各組大鼠神經(jīng)行為功能缺損進(jìn)行評(píng)分，干濕法測(cè)定48h腦水腫指數(shù)，使用IgG檢測(cè)大鼠血腦屏障通透性的改變，通過(guò)透射電鏡觀察各組大鼠顳底腦皮層超微結(jié)構(gòu)變化情況。?

結(jié)果表明，與假手術(shù)組相比，SAH組、安慰劑組大鼠神經(jīng)功能評(píng)分、腦水腫指數(shù)、大鼠腦皮層中IgG含量明顯增高，電鏡下神經(jīng)細(xì)胞明顯損傷；SAH組與安慰劑組之間無(wú)明顯差異；低濃度和中濃度Cystatin?C干預(yù)后大鼠神經(jīng)功能評(píng)分、腦水腫指數(shù)、大鼠腦皮層中IgG含量較SAH組、安慰劑組明顯降低，鏡下神經(jīng)細(xì)胞輕度損傷；高濃度Cystatin?C組大鼠神經(jīng)功能評(píng)?分、腦水腫指數(shù)、大鼠腦皮層中IgG含量較SAH組、安慰劑組增高，鏡下神經(jīng)細(xì)胞明顯損傷。?