[發明專利]一種鎮靜催眠的化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210298687.2
• 申請日: 2012-08-21
• 公開（公告）號: CN102775412A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 尹述凡;王裕軍;宋長偉;蔣麗娟;董林;李穎
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P25/20
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;全學榮

技術領域

本發明涉及一種鎮靜催眠的化合物及其制備方法和用途。

背景技術

吡唑并[1，5-a]嘧啶，是有機化學和藥物化學中重要的含氮雜環，長期以來一直受到廣泛關注。由于該分子中同時具有吡唑和嘧啶兩類重要的活性單元,因而這類化合物往往具有很好的生物活性,大量的含有吡唑并嘧啶結構單元的化合物已應用于醫藥領域，其衍生物可作用于多個重要的生物靶點，顯示出廣泛的藥理學活性,如細胞周期依賴性蛋白激酶(CDKs)抑制劑、細胞周期檢測點激酶抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、環氧化酶(COX-2)選擇性抑制劑、一磷酸腺苷(AMP)磷酸二酯酶抑制劑、5-羥色胺6(5-HT6)受體拮抗劑和鎮靜催眠選擇性外周苯二氮卓受體配體等活性。這類化合物具有這些廣泛的生物活性引起了藥物化學工作者們極大的興趣,促使合成吡唑[1,5-a]嘧啶新方法和新化合物的研究不斷開展，并正在取得新的成果。例如扎萊普隆，即N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，也是吡唑并[1，5-a]嘧啶這一類鎮定催眠藥物之一。該藥物可用于失眠的短效治療。與傳統鎮靜催眠藥不同，它可選擇性作用于BZl（w1)受體，不良反應較少，且半衰期較短，療效好，蓄積作用也不很明顯。但同時也存在不少的顯見副作用，常見如背胸部疼痛、偏頭痛、便秘、口干、關節炎、抑郁、緊張及幻覺產生等，也影響和制約了該藥物的臨床應用。

隨著社會的發展，人們生存壓力的加大，失眠癥患者將會越來越多，世界各地對于鎮靜催眠藥的需求量也將逐年增加。開發更加安全、有效、能引起生理性睡眠并克服現有藥物不良反應的新型鎮靜催眠藥，仍將是藥物學家們的研究方向之一。顯然，在吡唑并[1，5-a]嘧啶的結構基礎上，合理設計與開發出更多的具有抗失眠活性的新化合物有著非常重要且實際的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于鎮靜催眠的新化合物。本發明的另一目的在于提供化合物的制備方法和用途。

本發明提供了式I所示的化合物，其結構式如下：

R為H、-SO₂-Ar；

其中，所述取代的芳香烴基的取代基為鹵素、硝基或烷基。

進一步地，所述Ar為苯基或取代苯基；所述烷基為C1-5的烷基。

其中，所述鹵素為Cl或Br；所述烷基為C1-3的烷基。

進一步地，所述鹵素為Br。

進一步地，所述烷基為甲基。

更進一步地，所述取代苯基為對位取代的苯基。

進一步優選地，所述化合物為：

N-乙基-N-3-[7-氨基甲基吡唑并[1,5a]嘧啶基苯基]乙酰胺；

7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺

N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基苯磺酰胺、

N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基對溴苯磺酰胺、

N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基對甲苯磺酰胺、或

N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基對硝基苯磺酰胺。

更進一步地，所述化合物為：N-[7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-]甲基對硝基苯磺酰胺。

本發明還提供了上述化合物的制備方法，它包括如下操作步驟：

（1）取中間體N-乙基-N-3-[7-(3-氰基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，通過硼氫化鈉還原反應，制備得到7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺；（2）取步驟（1）制備的7-(N-乙酰基-N-乙基氨基-3-)苯基[吡唑并[1，5a]嘧啶基]-3-甲胺，與Cl-SO₂-Ar發生酰胺化反應后，即得式1化合物；

其中，Ar為C6-12的芳香烴基或取代的芳香烴基。