[發明專利]殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質納米粒及其制備方法

無效

• 申請號: 201210298497.0
• 申請日: 2012-08-21
• 公開（公告）號: CN102793672A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 李瑞;徐群為;王鳳珍;張青;姜孫旻;辛洪亮
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/433;A61K47/34;A61P27/06
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 程化銘

一、技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種抗青光眼藥物的新劑型—殼聚糖修飾的固體脂質納米粒。

二、背景技術

醋甲唑胺（Methazolamide,MTZ）是一種碳酸酐酶抑制劑（carbonic?anhydrase?inhibitor,CAI），治療青光眼已有40多年歷史，具有顯著的降眼壓作用。碳酸酐酶是一種含鋅金屬酶,它在睫狀上皮細胞中催化CO₂和H₂O，最終生成HCO₃^-，透過腔膜分泌于房水。由于溶液要保持電中性，因此Na⁺向房水分泌增加，同時又帶動Cl^-向房水遷移，從而在房水形成高滲透壓，促進H₂O向房水方向運動，以保持房水的離子平衡。應用醋甲唑胺原理主要是通過抑制碳酸酐酶的活性，使HCO₃^-的生成減少從而減少HCO₃^-、Na⁺、Cl^-和H₂O進入房水，使房水生成減少，起到降低眼內壓作用。

臨床上常通過口服醋甲唑胺片劑降低眼內壓，此給藥途徑非常有效，但由于其對非眼組織碳酸酐酶的抑制，會產生許多全身的不良反應，如多尿、胃腸不適、代謝性酸中毒、腎結石、再生障礙性貧血等。為了避免全身用藥副作用，增加眼部藥物的生物利用度，近年來其他劑型已進入研究階段。文獻報道，已成功研制出醋甲唑胺無機鹽納米粒、醋甲唑胺脂質體及醋甲唑胺凝膠劑。這幾種制劑雖有良好的降眼壓效果，但無機鹽在眼部的聚集，對眼部有一定的損傷；脂質體的缺點是載藥量低，穩定性差，無菌脂質體的大工業生產成本高，技術上有難度；而傳統的凝膠劑因為熱壓滅菌會對凝膠結構造成不可逆的破壞，所以需在制備凝膠之前對所用的原料、試劑進行滅菌并在生產過程中保持嚴格的無菌操作，此外凝膠劑作為半固體制劑給藥劑量不準確的特點也使其應用受到限制。因此針對現有劑型存在的不足，研究醋甲唑胺局部給藥的新劑型顯得非常必要。

固體脂質納米粒(solid?lipid?nanoparticles,SLNs)是以固態的天然或合成的生理相容的高熔點脂質材料為載體，將藥物包裹于類脂核中或吸附于納米粒表面形成粒徑為50-1000nm的固體膠粒給藥體系。SLNs既具備聚合物納米粒物理穩定性高、避免藥物的降解或泄漏以及良好的靶向性的優勢，又兼具了脂質體、乳劑毒性低、能大規模生產的優點，可以控制藥物釋放和具有良好的靶向性等，是一種很有發展前景的藥物載體。

殼聚糖（Chitosan，CS），又名脫乙酰甲殼素，可溶性甲殼素，是甲殼素脫去乙酰基的衍生物。它是自然界中存在的唯一荷正電的堿性多糖，具有無毒，良好的生物相容性，低免疫排斥反應，生物粘附性及跨細胞膜轉導能力等一系列特性，適合作為緩控釋載體的修飾材料。

三、發明內容

發明目的

本發明的目的是提供一種殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質納米粒及其制備方法。制得的殼聚糖修飾的固體脂質納米粒能包載脂溶性的醋甲唑胺，提高眼部生物利用度。這是因為經殼聚糖修飾的固體脂質納米粒表面荷正電，與帶負電的角膜能緊密結合，同時殼聚糖具有滲透促進作用，可以提高醋甲唑胺角膜滲透能力，提高藥物的眼部生物利用度，殼聚糖修飾的固體脂質納米粒具有一定的緩釋作用。

技術方案

一種殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質納米粒，其特征在于，所述的納米粒含有醋甲唑胺5mg，脂質材料25~150mg，磷脂25~150mg，殼聚糖5~100mg，非磷脂的表面活性劑50~250mg和助表面活性劑50~250mg；該納米粒粒徑為100~500nm。

所述的脂質材料為C14~C30的脂肪酸或C14~C30脂肪酸脂，包括而不局限于單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山崳酸甘油酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、乙酸丁脂、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯中的至少一種。

殼聚糖粘均分子量范圍為2000~80000Da。

非磷脂的表面活性劑包括吐溫、司盤、賣澤、芐澤、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中至少一種；助表面活性劑包括乙醇、PEG-400、異丙醇和1,2-丙二醇中的至少一種。

所述的殼聚糖修飾的醋甲唑胺固體脂質納米粒的制備方法，其特征在于由如下步驟實現：

A、取5mg醋甲唑胺，25~150mg脂質材料及25~150mg磷脂溶于70℃乙醇中構成有機相；