[發(fā)明專利]分析物檢測方法和分析物檢測集成電路

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210297427.3
• 申請日: 2012-08-20
• 公開（公告）號: CN102954984A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設計）人: 菲利浦·弗雷德里;弗里斯科·耶德瑪;戴維·斯滕溫克爾;希爾柯·瑟伊
• 申請（專利權）人: NXP股份有限公司
• 主分類號: G01N27/00
• 分類號: G01N27/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 倪斌

技術領域

本發(fā)明涉及檢測感興趣的分析物的方法，包括提供多個可單獨尋址的感測電極，所述感測電極包括：第一感測電極，在其表面處包括第一受體，所述第一受體用于選擇性地粘合到感興趣的第一分析物；以及第二感測電極，在其表面處包括第二受體，所述第二受體用于選擇性地粘合至感興趣的第二分析物。

本發(fā)明還涉及一種包括多個單獨可尋址感測電極的集成電路(IC)，所述感測電極包括：第一感測電極，在其表面處包括第一受體，所述第一受體用于選擇性地粘合到感興趣的第一分析物；以及第二感測電極，在其表面處包括第二受體，所述第二受體用于選擇性地粘合至感興趣的第二分析物。

本發(fā)明還涉及一種實現(xiàn)這種IC功能的方法。

背景技術

生物傳感器可以是指可用于分析物檢測的設備，這種設備將生物部件與物理化學或者物理檢測器部件相組合。

例如，生物傳感器可以基于這樣的現(xiàn)象：在生物傳感器表面上固定不動的捕獲分子可以選擇性地與流體樣品中的目標分子雜交，例如當作為捕獲分子的抗體的抗體結(jié)合片段(antibody-binding?fragment)或者DNA單鏈的序列適合目標分子的相應序列或結(jié)構時。當這種雜交或者傳感器事件在傳感器表面發(fā)生時，這可以改變表面以及表面正上方空間中的電學性質(zhì)，這可以被檢測為傳感器事件。

許多合適的特定結(jié)合對(binding?pair)候選物本身是已知的，其典型地是基于受體分子和分子(例如藥品)之間的鎖鑰(lock-and-key)類型的相互作用。這使得諸如基于分析(assay)的設備之類的感測設備特別適用于確定諸如DNA、RNA、荷爾蒙、代謝物、藥品等等之類的特定蛋白質(zhì)和其他生物化合物的存在與否，或者適用于確定諸如蛋白質(zhì)、肽、感染性蛋白質(zhì)、酶、核酸適體(aptamer)、核酶(ribozyme)和脫氧核酶(deoxyribozyme)之類的活躍和催化生物分子的活性和功能。例如，免疫分析已經(jīng)用于確定體液中特定蛋白質(zhì)的具體量，以輔助進一步的診斷和治療。

由于半導體技術的進步，檢測這些傳感器的感測表面上的單獨捕獲事件已經(jīng)變得切實可行。在PCT專利申請WO2009/047703中公開了這種傳感器的示例，其中捕獲分子形成電容器的絕緣層，電容器的極板或感測電極分別由導電感測表面和流體樣品形成。捕獲事件引起包括傳感器表面正上方的空間(在其中發(fā)生捕獲事件)在內(nèi)的絕緣層的介電常數(shù)的變化，這影響了電容器的電容。電容變化可以測量作為例如通過晶體管的電流上的偏置，如在該申請中的情況那樣。

在PCT專利申請WO2008/132656中公開了一種可選結(jié)構，其中公開了一種擴展柵場效應晶體管，在作為感測電極的擴展柵的表面上具有捕獲分子，使得可以通過捕獲事件更改晶體管的柵電勢。

已經(jīng)獲得廣泛注意的另一類生物傳感器是分析型生物傳感器，其中將抗體結(jié)合到磁珠上，磁珠通過磁力被吸引到攜帶另外抗體的感測表面，通過與所述抗體和所述另外抗體形成結(jié)合對，感興趣的分析物將磁珠結(jié)合到感測表面。例如，在PCT專利申請WO2007/060601中給出了這種分析的示例，但是基于這種磁珠的生物傳感器不太適用于單獨結(jié)合事件方案中的檢測。代替地，檢測體磁(bulk?magnetic)信號，其具有隨著研究的樣品中感興趣分析物的濃度而縮放的幅度。

例如，如WO2008/132656和WO2009/047703中所公開，可以將利用不同的受體分子來對生物傳感器陣列的不同部分進行功能化，使得可以并行地檢測不同的分析物。這當然是有吸引力的，因為這減小了不同分析物的總檢測時間。然而，由于最先進CMOS生物傳感器的小感測面積，IC上不同生物傳感器的功能多樣性并非易事。為了能夠檢測特定的結(jié)合事件，必須知曉哪個生物傳感器元件(例如，電極或多個電極)包含哪種受體分子。因此，這要求受體分子在電極上的仔細放置，例如這可以通過定點(spotting)技術實現(xiàn)，其中將包含特定受體的溶液的液滴或液點放置到生物傳感器表面的選定部分上。