[發明專利]碘海醇雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201210295488.6
• 申請日: 2012-08-20
• 公開（公告）號: CN102816085A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 徐川龍;沙琦;方欽虎;陳驍鵬;林勇利;王均明;陳為飛
• 申請（專利權）人: 浙江司太立制藥股份有限公司;揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07C237/46
• 分類號: C07C237/46;C07C231/12;G01N30/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種式（1）所示的化合物的制備方法，其特征在于，經過以下步驟：

第一步：式（7）化合物5-氨基-3-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺與醋酐反應，得到式（5）化合物5-乙酰胺基-3-N-(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；

第二步：式（5）化合物在氫氧化鈉存在下水解，得到式（6）化合物5-乙酰胺基-3-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；

第三步：式（6）化合物與3-氯-1，2-丙二醇反應得到式（1）化合物5-[N-(2,3-二羥基丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺粗品；

第四步：式（1）碘海醇雜質粗品經過提純得到式（1）碘海醇雜質純品。

2.權利要求1的方法，其特征在于，經過以下步驟：

第一步：酯化反應：式（7）化合物5-氨基-3-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺與醋酐反應，升溫至65℃-70℃保溫反應26小時，TLC監控原料反應完畢，減壓濃縮干得黏狀物式（5）化合物5-乙酰胺基-3-N-(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；

第二步：水解反應：在式（5）化合物5-乙酰胺基-3-N-(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺中緩慢滴加20％的氫氧化鈉溶液至反應液溶清并調節pH值為13-14，保溫反應3h，液相監控原料反應完全，用濃鹽酸調節pH值到中性，常溫攪拌12h至大量白色固體析出，抽濾出固體并用清水漂洗，烘干得水解物式（6）化合物5-乙酰胺基-3-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；

第三步：烷基化反應：式（6）化合物5-乙酰胺基-3-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，于乙二醇單甲醚中，加入30%甲醇鈉，加熱至60℃至溶清溫度降至室溫，加入3-氯-1，2-丙二醇，反應72h，液相監控原料反應完全，用濃鹽酸調節PH值至中性，抽濾，將濾液蒸干，得目標產物式（1）粗品；

第四步：提純：將上述粗品經活性炭脫色、弱陰陽離子樹脂分別脫鹽、微孔過濾，得到目標產物式（1）白色固體化合物5-[N-(2,3-二羥基丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。

3.權利要求1的方法，其特征在于，步驟如下：

以式（7）化合物5-氨基-3-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為起始原料，取該化合物30g加入250ml反應瓶中，加入醋酐120ml滴加0.1g濃硫酸溫度升至65℃-70℃保溫反應26h，TLC監控原料反應完全。減壓濃縮干得黏狀物式（5）化合物5-乙酰胺基-3-N-(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。無需純化，直接進行下步反應；

將上步得到的黏狀物式（5）化合物溫度降至25℃-30℃，攪拌下緩慢滴加20%的氫氧化鈉溶液至反應液溶清并調節pH值為13-14，保溫反應3h，液相監控原料反應完全。用濃鹽酸調節pH值到中性，常溫攪拌12h至大量白色固體析出，抽濾出固體并用清水漂洗三次，烘干得水解物式（6）化合物5-乙酰胺基-3-N-(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺；

取水解物式（6）化合物12g加入到反應瓶中，加入乙二醇單甲醚17.4ml，加入30%甲醇鈉3.68g，加熱至60℃至溶清溫度降至室溫，加入2.25g3-氯-1，2-丙二醇，反應72h，補加0.64g甲醇鈉，繼續反應24h，液相監控水解物反應完全。用濃鹽酸調節pH值至中性，抽濾，將濾液蒸干，用水夾帶兩次后加入60ml水溶清，加入活性炭攪拌30min，過濾，濾液用陰陽樹脂除鹽后，過濾，將濾液蒸干得白色固體式（1）化合物。

4.權利要求1的方法，其特征在于，其中式（7）化合物，制備方法如下：