[發明專利]藥物組合物

無效

• 申請號: 201210294965.7
• 申請日: 2007-08-09
• 公開（公告）號: CN102813635A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 野村幸弘;野野村宗夫
• 申請（專利權）人: 武田藥品工業株式會社
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K45/00;A61K31/4245;A61K47/38;A61P9/12
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元;張永新

本申請是國際申請日為2007年08月09日的申請號為200780037942.5的中國發明專利申請“藥物組合物”的分案申請。

技術領域

本發明涉及具有優異穩定性和溶出特性的固體藥物組合物，其包含低粘度粘合劑。

背景技術

當然藥物產品需要具有有效性和安全性。為了確保藥物產品的有效性和安全性，不僅藥效成分本身的有效性和安全性，而且來自制備藥劑方面的性質，比如藥效成分在制劑中的穩定性、藥物從制劑中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制劑在剛制備后滿足一定水平的質量，如果在制劑中的藥效成分隨時間分解，那么根據藥物產品的有效性和安全性該制劑是有問題的。對于藥物從制劑中的溶出特性，當藥物從制劑中溶出太慢時，該藥物在血液中可能不能達到有效濃度且可能不能實現所期望的效果。相反，當藥物從制劑中的溶出太快時，該藥物在血液中的濃度可能快速增加且副作用的風險也可能增加。

對于提高藥效成分在制劑中的穩定性的方法，加入低熔點油脂狀物質是已知的。例如，具有很強血管緊張素II受體拮抗作用且用于治療高血壓等的治療藥物的式(I)所示化合物(例如,苯并咪唑-7-甲酸衍生物等)，當為單個固體化合物時，是對于溫度、濕度、熱等穩定的結晶化合物。然而，由于制作過程中制粒或加壓成形時施加的壓力、摩擦、加熱等，經常導致晶體的變形，且隨時間的推移含量下降加快。已知制劑隨時間分解能夠通過加入低熔點油脂狀物質抑制(專利文獻1：JP-A-5-194218)。

另一方面，在藥物產品領域，許多制劑含有相同的藥效成分，而藥物含量不同，這些制劑通常用于根據疾病的嚴重度等控制劑量。在這種情況中，為了表現出與含量相當的效果且確保安全性，藥物從制劑中的溶出速率需要保持恒定而與藥物含量無關。然而，已知當片的規模增加時，由于片重增加，則片劑的崩解度降低，且藥物的溶出特性降低。由于藥物從固體劑型中的溶出與固體劑型的崩解度有關，因此作為提高藥物從固體制劑中溶出特性的方法，通常改變崩解劑的種類和加入方法。

發明內容

當加入低熔點油脂狀物質以提高藥效成分在固體劑型中的穩定性時，固體制劑的崩解度降低，藥物從固體制劑中的溶出特性明顯降低。尤其是，當固體制劑中藥效成分增加時，藥物溶出特性明顯降低。而本發明人研究了多種崩解劑及其加入方法，但不能提高溶出速度。

解決問題的方法

因此，為了提高含有低熔點油脂狀物質的固體制劑的藥物溶出特性，本發明人經過潛心研究，結果發現通過向制劑中加入低粘度粘合劑，可以意想不到的改善藥物從固體制劑中的溶出特性，由此完成了本發明。

因此，本發明涉及

(1)固體藥物組合物，其含有藥效成分、低熔點油脂狀物質和低粘度粘合劑；

(2)前述(1)的組合物，其中所述藥效成分為結晶性的難溶性化合物；

(3)前述(2)的組合物，其中所述結晶性的難溶性化合物的熔點為約75℃～約250℃，且藥物在水中的溶解度為約1g/L以下；

(4)前述(2)的組合物，其中所述結晶性的難溶性化合物為式(I)所示化合物或其鹽(下文有時也簡寫為化合物(I))：

其中環W為任選被取代的含氮雜環殘基；R³為能夠形成陰離子的基團或能夠轉化成陰離子的基團；X表示亞苯基和苯基直接相連或者通過原子鏈為2以下的間隔基相連；并且n是整數1或2；

(5)前述（4）的組合物，其中式(I)所示化合物或其鹽為2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-二唑3-基)聯苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(下文有時也簡寫為化合物A)；

(6)前述（1）的組合物，其中所述低熔點油脂狀物質的熔點為20℃～90℃；

(7)前述（1）的組合物，其中所述低粘度粘合劑為低粘度纖維素衍生物；

(8)前述（7）的組合物，其中所述纖維素衍生物為羥丙基纖維素；

(9)前述（1）的組合物，其中所述低粘度粘合劑為羥丙基纖維素，其粘度為約1～約4mPa·s；

(10)前述（1）的組合物，其為片劑；

(11)改善藥效成分由固體藥物組合物中溶出的方法，所述固體藥物組合物包含藥效成分和低熔點油脂狀物質,該方法包括使用低粘度粘合劑；等。

附圖說明

圖1為表示實施例和參考例的溶出率的圖。

圖2為表示實施例和參考例的溶出率的圖。