[發(fā)明專利]一種氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210289478.1
• 申請日: 2012-08-14
• 公開（公告）號: CN102827064A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發(fā)明（設計）人: 姜雪峰;譚忠飛;姜衛(wèi)華
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海麥其知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化合物工藝應用技術(shù)領(lǐng)域，具體一種涉及氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法。

背景技術(shù)

氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo?octane[3.3.0]derivatives)是一類非常重要的化工中間體，具有非常高的醫(yī)藥應用價值。在最近幾年的報道的一些新藥物中，如治療糖尿病用絲氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制劑(Bioorganic?and?Medicinal?Chemistry?Letters，2010，20，3565-3568)，是具有氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷結(jié)構(gòu)。現(xiàn)有技術(shù)中氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法的主要包括：方法之一如方程式(a)所示，是將(7S，8R)-1，4-dioxaspiro[4.4]nonane-7，8-dicarboxylic?acid?dimethyl?ester與二級胺于190℃下封管反應16小時得到(J.Org.Chem.1989，54，5115-5122和WO?2004/087142)。該方法條件苛刻，在工業(yè)放大規(guī)?；a(chǎn)中難以實現(xiàn)。另一種方法是以dimethyl?2-allyl-2-(prop-2-ynyl)malonate在金屬催化下通過Pauson-Khand反應成環(huán)，然后還原烯鍵得到，如方程式(b)所示(Organic?Letters，2002，4，3983-3988，J.Org.Chem.2002，67，1233-246和US2004/44029)，該方法是以劇毒的金屬試劑Co₂(CO)₈為原料。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)上述缺陷，提出一種式(I)化合物氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物(aza-bicyclo?octane[3.3.0]derivatives)的合成方法，該方法產(chǎn)率高、操作簡單，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明提出的式(I)化合物氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法。是以式(XI)化合物1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酐為原料，依次經(jīng)過酯化反應、氧化反應、環(huán)化脫羧反應、羰基縮酮保護反應、還原反應、羥基上易離去環(huán)合基團反應、脫易離去基團環(huán)化反應、脫去取代芐基反應、N原子上PG反應、脫縮酮保護基反應，得到所述如式(I)所示的氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物；

其反應路線為：

其中，R₁是Me、Et、Pr、^i-Pr、^t-Bu、Bu。

R₂是CH₃、CH₃CH₂、(CH₂)₂、(CH₂CH₂CH₂)、(CH₂C(CH₂)₂CH₂)。

R₃是Ms、Ts或Tf。

R₄是H、F、Cl、Br、I、NO₂、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、或OCH₃CH₂在苯環(huán)上的一取代，二取代或三取代。

PG是

其中，所述酯化反應是在醇溶劑中，于酸的催化下，式(XI)化合物1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酐酯化得到式(X)。

所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇。

所述的酸為HCl，HBr，H₂SO₄，CF₃COOH或TsOH。

其中，所述所述氧化反應是將式(X)化合物經(jīng)氧化劑氧化成式(IX)二羧酸結(jié)構(gòu)；優(yōu)選地，所述氧化劑是強氧化劑。優(yōu)選地，所述氧化劑是H₂O₂，O₃，KMnO₄或K₂Cr₂O₇。

其中，所述環(huán)化脫羧反應是在所述氧化反應之后進行，是在酸性溶劑中環(huán)化脫羧生成式(VIII)化合物；其中，所述酸性溶劑為乙酸、乙酸酐或丙酸。