[發(fā)明專利]一種氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210289459.9
• 申請日: 2012-08-14
• 公開（公告）號: CN102827063A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜雪峰;譚忠飛;姜衛(wèi)華
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海麥其知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

1.一種氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，以式(IX)化合物1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酰亞胺為原料，依次經(jīng)過N原子上保護(hù)基、氧化反應(yīng)、環(huán)化脫羧反應(yīng)、羰基縮酮保護(hù)反應(yīng)、還原反應(yīng)、脫去取代芐基反應(yīng)、N原子上PG反應(yīng)、脫縮酮保護(hù)基反應(yīng)，得到所述如式(I)所示的氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷衍生物；

其反應(yīng)路線圖示為：

其中，PG是

其中，R₁是H、F、Cl、Br、I、NO₂、CH₃、CH₃CH₂、OCH₃、或OCH₃CH₂在苯環(huán)上的一取代，二取代或三取代；R₂是CH₃、CH₃CH₂、(CH₂)₂、(CH₂CH₂CH₂)、(CH₂C(CH₂)₂CH₂)。

2.如權(quán)利要求1所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述的上N原子上保護(hù)基反應(yīng)是所述式(IX)化合物在堿性條件下與鹵代保護(hù)基反應(yīng)，生成式(VIII)化合物；其中，所述堿是K₂CO₃，KHCO₃，KOH，KOMe，KOEt，KO^tBu，KOPr，KOⁱPr，Na₂CO₃，NaHCO₃，NaOH，NaOMe，NaOEt，NaOPr，NaOⁱPr，NaH，KH，CaH₂，吡啶，三乙胺或二異丙基乙基胺。

3.如權(quán)利要求1所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述氧化反應(yīng)是將式(VIII)化合物經(jīng)過氧化劑氧化成式(VII)的二羧酸；其中，所述氧化劑是H₂O₂，O₃，KMnO₄或K₂Cr₂O₇。

4.如權(quán)利要求1所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述環(huán)化脫羧反應(yīng)是在酸性溶劑中(VII)的二羧酸環(huán)化脫羧生成式(VI)化合物；其中，所述酸性溶劑為乙酸、乙酸酐或丙酸。

5.如權(quán)利要求1所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述羰基縮酮保護(hù)反應(yīng)是在溶劑中在酸的催化下，式(VI)化合物與對應(yīng)的醇反應(yīng)生成縮酮形式的式(V)化合物；其中，所述溶劑為苯或甲苯；所述酸為HCl，HBr，H₂SO₄，H₃PO₄，AcOH，CF₃COOH，TsOH或草酸；所述醇為甲醇，乙醇，丙醇，乙二醇，丙二醇或2，2-二甲基丙二醇。

6.如權(quán)利要求1所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述的還原反應(yīng)是在非質(zhì)子溶劑中以還原劑將式(V)化合物的酰亞胺上的羰基還原為亞甲基，生成式(IV)化合物；其中，所述非質(zhì)子溶劑是四氫呋喃，甲基四氫呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯；所述還原劑為LiAlH₄。

7.如權(quán)利要求1所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述脫去取代芐基反應(yīng)是在極性溶劑中，在金屬催化下，通過H₂將式(IV)化合物還原脫去，得到式(III)化合物；其中，所述極性溶液為甲醇，乙醇；所述金屬為Pd/C，Pd(OH)₂/C。

8.如權(quán)利要求1所述的合成反應(yīng)，其特征在于，所述脫去取代芐基反應(yīng)是在乙腈/水混合溶劑中，在氧化劑的作用下將R為甲氧基的保護(hù)基氧化脫去，得到式(III)化合物。所述氧化劑為硝酸鈰銨或二氯二氰基苯醌。