[發明專利]大黃酸磷脂復合物及其制備方法和應用、大黃酸磷脂復合物長循環脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 202010068053.2
• 申請日: 2020-01-21
• 公開（公告）號: CN111110863A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 張金潔;李建波;強弘;張振中
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K31/192;A61P35/00;A61P29/00;A61P31/12;A61P39/06;A61P9/10
• 代理公司: 鄭州芝麻知識產權代理事務所(普通合伙) 41173
• 代理人: 王越

本發明針對大黃酸臨床給藥存在的難題，首先提供了一種大黃酸磷脂復合物及其制備方法和應用，大黃酸磷脂復合物的制備方法包括下述步驟：(1)按重量比2:1～1:20稱取大黃酸和第一磷脂并分散于有機溶劑中，得到反應液；(2)所述反應液于30～60℃下攪拌反應2～24h；(3)將反應后的溶液減壓濃縮，收集得到的固體即為大黃酸磷脂復合物；然后采用所述大黃酸磷脂復合物、第二磷脂、膽固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇所組成，制備得到長循環脂質，采用本發明提供的制備方法將大黃酸與磷脂復合后，改善了溶解性，成藥性提高，利于制備制劑，進一步制備成長循環脂質體，在保證高效載藥量的同時，有效延長了大黃酸的生物半衰期。

技術領域

本發明屬于大黃酸制劑技術領域，具體涉及一種大黃酸磷脂復合物的制備方法，并進一 步將其制備成長循環脂質體。

背景技術

大黃酸(Rhein)是中藥大黃的有效成分之一，屬于單蒽核類1,8-二羥基蒽醌衍生物，化 學名為1,8-二羥基-3-羧基蒽醌(1,8-Dihydroxy-3-carboxy-anthraquinone)，其結構式如下式：

從結構上來看，大黃酸含有平面狀的1,8-二羥基蒽醌結構單元，具有電化學氧化還原性質， 賦予了大黃酸抗癌、抗菌消炎、免疫抑制和抗氧化等廣泛的藥理作用以及極大的臨床應用價 值(Sun H,Luo G,Chen D,Xiang Z.AComprehensive and SystemReviewfor the Pharmacological Mechanismof Action of Rhein,an Active AnthraquinoneIngredient.Frontiers in pharmacology.2016；7:247.)。值得一提的是，將大黃酸的兩個羥基乙酰化后得到雙乙酰大黃 酸(雙醋瑞因，Diacerein)，作為治療骨關節炎的藥物已經在意大利上市，可被人體迅速代謝 為大黃酸而發揮作用。但這種特殊的平面結構以及共平面存在的1位羥基、8位羥基和3位 羧基導致該化合物水溶性和脂溶性均很差，成藥性非常不好，制劑制備困難，生物半衰期短， 嚴重限制了其臨床應用。

由于以上缺點，導致目前為止文獻報道的載大黃酸新型給藥系統非常少，而且所得的給 藥系統載藥量很低，并且還沒有相應的劑型上市。中國專利CN201811431853公開了一種具 有腎臟靶向分布特性的大黃酸脂質囊納米粒及應用，采用聚己內酯-聚乙烯亞胺等陽離子聚合 物包載Rhein后進行藥物遞送，對Rhein具有較高的包封率和腎臟靶向分布的特性。但是該 專利制備的陽離子聚合物納米粒，沒有長循環作用，而且所用陽離子聚合物具有很強的細胞 毒性和嚴重的紅細胞溶血等副作用，臨床應用因而大大受限。

中國專利CN105288648A公開了一種親水性藥物的磷脂化合物、其藥物組合物及應用， 其中提供了以大黃酸為活性成分，以磷脂或膽固醇為助劑構成的藥物組合物，但是該專利制 備的磷脂化合物是以共價鍵將藥物和磷脂結合，改變了原藥的結構，需要通過化學鍵的斷裂 釋放出大黃酸發揮藥效。此外，化學鍵的修飾也大大限制了磷脂化合物的載藥量。

發明內容

本發明針對大黃酸臨床給藥存在的難題，首先提供了一種大黃酸磷脂復合物及其制備方 法和應用，采用本發明提供的制備方法將大黃酸與磷脂復合后，改善了溶解性，提高了成藥 性，利于制備制劑。

同時本發明還研究了大黃酸磷脂復合物進一步制備成長循環脂質體，并提供了相應的制 備方法，通過制備大黃酸磷脂復合物長循環脂質體，在保證高效載藥量的同時，有效延長了 大黃酸的生物半衰期。

本發明采用如下技術方案：

一種大黃酸磷脂復合物的制備方法，包括下述步驟：(1)按重量比2:1～1:20稱取大黃酸 和第一磷脂并分散于有機溶劑中，得到反應液；(2)所述反應液于30～60℃下攪拌反應2～ 24h；(3)將反應后的溶液減壓濃縮，收集得到的固體即為大黃酸磷脂復合物。