[發明專利]用于口服胰島素遞送的pH敏感性納米粒子

有效

• 申請號: 201210285206.4
• 申請日: 2012-08-06
• 公開（公告）號: CN102908627A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 章莉娟;凌莉;周麗英;吳志民;郭新東;蔣薇;羅茜;錢宇
• 申請（專利權）人: 納米及先進材料研發院有限公司
• 主分類號: A61K47/38
• 分類號: A61K47/38;A61K47/34;A61K38/28;A61P3/10
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理事務所(普通合伙) 11270
• 代理人: 武晨燕;遲姍

1.一種pH敏感性納米粒子，其包含(a)胰島素、(b)疏水聚合物、(c)pH敏感性聚合物、(d)內部穩定劑和(e)外部含水穩定劑。

2.根據權利要求1所述的pH敏感性納米粒子，其中所述疏水聚合物選自由聚乳酸、聚乳酸羥基乙酸共聚物(乳酸∶羥基乙酸的比率＝85∶15)、聚聚乳酸羥基乙酸共聚物(乳酸∶羥基乙酸的比率＝75∶25)、聚乳酸羥基乙酸共聚物(乳酸∶羥基乙酸的比率＝50∶50)組成的組，其中所述疏水聚合物的分子量在20,000到40,000道爾頓的范圍內。

3.根據權利要求1所述的pH敏感性納米粒子，其中所述pH敏感性聚合物是HPMCP，所述HPMCP選自由HP50和HP55組成的組。

4.根據權利要求3所述的pH敏感性納米粒子，其中所述pH敏感性聚合物是HP55。

5.根據權利要求1所述的pH敏感性納米粒子，其中所述內部穩定劑選自由甘油和聚乙烯醇組成的組，其中所述外部含水穩定劑是聚乙烯醇，且其中聚乙烯醇的分子量在31,000到50,000道爾頓的范圍內。

6.一種制備根據權利要求1所述的負載胰島素的pH敏感性納米粒子的方法，所述方法包括：

(a)形成包含胰島素和內部穩定劑的溶液A；

(b)形成包含疏水載體、pH敏感性聚合物以及溶劑二氯甲烷與丙酮的溶液B；

(c)形成包含外部含水穩定劑的溶液C；

(d)通過第一次超聲乳化而形成包含溶液A和溶液B的初始乳液；

(e)通過第二次超聲乳化而形成復乳液，其包含所述初始乳液和溶液C的外部含水穩定劑；

(f)通過蒸發所述溶劑、水洗、離心所述納米粒子和冷凍干燥而形成所述負載胰島素的pH敏感性納米粒子。

7.根據權利要求6所述的方法，其中所述溶液A是通過將一份所述胰島素溶解于作為所述內部穩定劑的兩份pH?2的0.1％聚乙烯醇中而形成。

8.根據權利要求6所述的方法，其中所述溶液B是通過將兩份聚乳酸羥基乙酸共聚物和一份HP55溶解于所述溶劑二氯甲烷與丙酮中而形成。

9.根據權利要求6所述的方法，其中0.5-1mL的所述溶液A倒入3-5mL的所述溶液B中以形成第一混合物，接著立即將所述第一混合物在40-60W下經歷所述第一次超聲乳化30-60秒以形成所述初乳。

10.根據權利要求6所述的方法，其中所述復乳是通過混合3.5-6mL的所述初乳與20-40mL的所述溶液C以形成第二混合物，然后將所述第二混合物在40-60W下經歷所述第二次超聲乳化60-120秒以形成所述復乳而形成。

11.根據權利要求6所述的方法，其中所述負載胰島素的pH敏感性納米粒子如下形成：通過在45℃和451mbar下蒸發所述復乳中的溶劑15分鐘，并在10℃和20,000rpm下離心10分鐘以獲得殘留物，然后通過所述水洗至少兩次、接著進行所述冷凍干燥使所述殘留物沉淀。

12.根據權利要求6所述的方法，其中二氯甲烷與丙酮的體積比具有4∶1到3∶1的范圍。

13.根據權利要求6所述的方法，其中所述納米粒子具有約100-300納米的平均粒度。

14.根據權利要求7所述的方法，其中所述胰島素的量是約5mg，而所述0.1％聚乙烯醇的體積是約10mL。

15.根據權利要求8所述的方法，其中所述聚乳酸羥基乙酸共聚物的量是約100mg，而HP55的量是50mg。

16.一種用于制備口服組合物的pH敏感性納米粒子，其由根據權利要求6所述的方法制備。

17.一種用于遞送胰島素到有需要的受試對象的口服組合物，其包含多個根據權利要求1所述的pH敏感性納米粒子。

18.一種用于遞送胰島素到有需要的受試對象的口服組合物，其包含多個根據權利要求16所述的pH敏感性納米粒子。

19.一種藥學上可接受的載體，其包含一個或多個根據權利要求1所述的pH敏感性納米粒子。

20.一種藥學上可接受的載體，其包含一個或多個根據權利要求16所述的pH敏感性納米粒子。