[發明專利]核-殼型納米藥物顆粒、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201210284716.X
• 申請日: 2012-08-10
• 公開（公告）號: CN103099782A
• 公開（公告）日: 2013-05-15
• 發明（設計）人: 蔡林濤;王朝暉;李力力;蘇獻偉;龔萍;鄭明彬
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K45/06;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市科進知識產權代理事務所(普通合伙) 44316
• 代理人: 宋鷹武

【技術領域】

本發明涉及抗腫瘤藥物領域，具體涉及一種靶向腫瘤細胞的核-殼型納米藥物顆粒，其制備方法及應用。

【背景技術】

傳統的腫瘤治療手段主要有手術切除、放療及化療。手術切除與放療主要應用于切除或殺死腫瘤的原發病灶以及其它可見的腫瘤組織。由于腫瘤發展晚期獲得的腫瘤細胞轉移侵襲能力，使得腫瘤細胞的全身分布變得難以跟蹤，極大地限制了手術切除與放療方法對晚期癌癥的治療效果。

以化療為基礎的藥物治療方法具有無創、可全身治療的特點，對擴散的腫瘤細胞同樣具有殺傷效果，無疑是最具潛力的治療手段。可是盡管近年來新的化療藥物不斷出現，化療方案不斷改進，但臨床化療效果并不理想。雖然部分癌癥目前通過藥物治療可以完全治愈，部分癌癥通過藥療可延長生存期，但是大部分常見實體瘤如肺癌、肝癌、結腸癌等還無法通過藥物得到有效治療。腫瘤病人總生存率和生活質量改善還不理想。

化療效果不佳的原因主要有兩方面。其一在于腫瘤組織和腫瘤組織的特殊的生理結構和性質。腫瘤組織血管少，而腫瘤周圍致密的纖維結構和腫瘤病灶內滲透壓過高致使藥物難以達到腫瘤中心區，而腫瘤的多藥耐藥性(Multdrug?resistance，MDR)使得藥物無法在腫瘤細胞內聚集，進而導致藥療失效，這也是導致化療失敗的主要障礙之一。另一方面在于化療藥物的作用機制，是對細胞生長進行抑制或直接殺死細胞，目前的化療藥物無法有效區分正常細胞與腫瘤細胞，因而具有較強的毒副作用，在殺死腫瘤細胞的同時也會對正常細胞與組織造成較強的損傷，給病人帶來一些額外的痛苦。

因此腫瘤藥物治療的關鍵科學問題在于如何在化療過程中有效克服這些腫瘤治療領域的難題和障礙，將抗腫瘤藥物準確有效地輸送到腫瘤部位和轉移病灶。

基于納米包裹的藥物傳遞技術相較傳統的給藥方式有眾多優點，已成為一種新興的有效治療手段。例如納米藥物傳遞技術可通過EPR效應(enhanced?permeability?and?retention?effect)實現藥物在腫瘤組織中的特異聚集；納米包裹可保護藥物免除體內清除系統的作用，以延長藥物的作用時間與效果；納米包裹技術還可實現多重藥物包裹，可同時包裹多種不同性質的治療藥物，包括用基因治療藥物如siRNA等，以實現綜合治療與降低耐藥性等目的；納米藥物表面可根據需要進行多種修飾，可連接多種蛋白配體或小分子物質以實現納米藥物的特異性定位，并可經表面修飾在時間與空間上控制藥物的釋放過程。

因此，納米顆粒介導的藥物傳輸載體系統是一種極具潛力的癌癥治療手段，目前已有多個應用納米技術包裹常規化療藥物的研究正在進行中，然而目前的研究仍不能很好的克服腫瘤細胞的耐藥性以及常規化療藥物的毒副作用等重要問題。

現今人們已認識到，腫瘤細胞中由表觀遺傳學修飾引起的多個抑癌基因失活對腫瘤發生發展有重要作用。其中一些重要基因失活也直接導致了腫瘤細胞對常規藥物的耐藥性，例如DNA錯配修復蛋白hMLH1與促凋亡蛋白CASP8。表觀遺傳學修飾引起的基因表達失活主要包括DNA甲基化引起的表達失活與組蛋白的去乙?；鸬娜旧w重構，對應的具抗腫瘤潛力的藥物包括DNA甲基化抑制劑(如5-氮-2′-脫氧胞苷)與抗組蛋白去乙酰化抑制劑(如TSA)。這類表觀遺傳學藥物相比常規化療藥物具有更小的毒性，可同時激活多個抑癌基因的表達。

抗DNA甲基化藥物與常規化療藥物聯用后，可有效地逆轉腫瘤耐藥細胞對常規化療藥物的耐藥性，例如抗甲基化藥物5-氮-2′-脫氧胞苷(以下亦可用Aza表示)可有效提高耐藥細胞A2780/cp70對順鉑的敏感性。此外，腫瘤組織內的基因甲基化標志物在不同腫瘤與腫瘤的不同發展階段的甲基化情況均有所不同，在癌癥病人中檢測甲基化標志物的甲基化狀況還可應用于指導針對具體病人的個性化治療方式，以及作為治療后的預后恢復指標。

目前納米包裹常規化療藥物方面有較多研究，但仍不能很好克服腫瘤細胞耐藥性的問題與常規化療藥物尤其是在高劑量時對正常細胞的殺傷問題?；熕幬锱c表觀遺傳學藥物聯用后可大大提高腫瘤細胞對常規化療藥物的敏感性，但是將二者同時包載在納米載體中形成納米載藥傳遞系統的研究還尚未有報道，如何將二種藥物同時有效地運送到腫瘤組織仍有待解決。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題是改善化療藥物的靶向性，減小細胞毒性；提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，逆轉腫瘤細胞的耐藥性，以促進化療藥物對腫瘤細胞的殺傷力。