[發(fā)明專利]一種高效端粒酶抑制劑及其在抗腫瘤藥物中的應用

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• 申請日: 2012-08-09
• 公開（公告）號: CN102898478A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設計）人: 毛宗萬;鄭小輝;鐘毅芳;黃華珍;計亮年
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛(wèi)

技術領域

本發(fā)明涉及一種能高效抑制端粒酶活性的三核鉑配合物(ZD028)，及其制備方法和作為抗腫瘤藥物方面的應用。具體涉及能高效抑制端粒酶活性的三核鉑配合物(ZD028)的制備方法及其可作為抗腫瘤藥物的應用。?

背景技術

目前，惡性腫瘤是危害人類健康和生命的重大疾病，但抗腫瘤新藥研發(fā)是不斷更新，有中藥，也有西藥。長期大量的臨床證明，抗腫瘤藥物均存在毒副作用較大的通病。外科手術適用于某些局部性腫瘤早期和中期的治療，但多數(shù)病人靠手術治療是不能防止腫瘤的復發(fā)和遠處轉移的。放、化療雖然有相當高的治愈率，但是常引起如骨髓抑制、免疫低下等毒副反應，使患者難以堅持治療?；熕幬镌谥委熯^程中出現(xiàn)的耐藥性，已成為目前臨床治療中的難題之一。正是由于這些原因，我們正要尋找抗腫瘤新藥。?

以核酸為靶點的抗癌藥物應該是最具發(fā)展前景的抗癌藥物，因為此類藥物可以從根本上抑制癌細胞的產(chǎn)生、發(fā)展和增值。G-四鏈體DNA作為有重要生物功能的特殊二級結構，以其為靶點的抗癌藥物的設計具有合理性與優(yōu)越性，主要由于此結構有以下特征：1)，結構的特殊性：區(qū)別于普遍存在的雙鏈DNA，特殊的結構才能為有選擇性的小分子化合物提供設計平臺；2)，作用的特殊性：有特殊的生物學功能，小分子化合物通過穩(wěn)定、拆散或改變它的這種二級結構，可以達到特異性抑制癌細胞的目的；3)，存在于體內重要基因區(qū)域。隨著分子生物學和結構生物學的發(fā)展，G-四鏈體的結構多樣性和生物功能性得到不斷闡明。因此，以各種類型的G-四鏈體為作用靶點的藥物研究引起了人們廣泛的興趣和重視。配合物誘導形成G-四鏈體結構并有效穩(wěn)定該結構，進而抑制端粒酶的活性，破壞癌細胞的端粒維持機制，加速癌細胞的衰老，進而導致癌細胞的死亡，同時由于端粒酶在正常細胞中是沒有活性的，只有在癌細胞中才具有高的活性，因此這有助于找到顯著的選擇性對癌細胞增殖具有強的抑制作用的抗癌藥物。?

由于金屬配合物具有很多有機小分子難以比擬的優(yōu)點，如豐富多樣的配位結構及電子性能，更重要的是它們往往具有一些有趣的特性，例如光學、磁學、催化功能等等，這些為設計成為優(yōu)秀的G-四鏈體穩(wěn)定劑帶來很大的潛力與可能性。目前報道的穩(wěn)定G-四鏈體的金屬配合物中金屬離子的種類已越來越多，到現(xiàn)在為止以貴金屬鉑為中心構建的配合物來穩(wěn)定G-四鏈體還不是很多。鉑類配合物作為抗腫瘤藥物的研究開始于二十世紀六十年代，目前使用于臨床藥物的幾種鉑配合物(順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑以及樂鉑等等)都是以靶向雙鏈結構的核酸為主。盡管以G-四鏈體為靶的選擇性抗癌藥物的研究也只有10多年，但已陸續(xù)開始有新的小分子化合物進入臨床實驗，不過這些化合物中還沒有金屬配合物。?

考慮到G-四鏈體的芳香平面結構特點，比較而言由鉑離子配位構建的金屬鉑(II)配合物具有其獨特的優(yōu)越性。例如本專利所涉及的三核鉑配合物(ZD028)。?

橋聯(lián)配體是一系列含氮的雜環(huán)，使配合物更容易和G-四鏈體發(fā)生π-π堆積作用，進而能高效的穩(wěn)定此結構，進而提高端粒酶活性的抑制能力。?

本發(fā)明通過超分子自組裝有機雜化三核鉑配合物，簡化其合成，降低生產(chǎn)成本，并通過引入特定的有機功能基團使其具有高的G-四鏈體靶向性、高的端粒酶活性抑制能力以及抗癌活性。?

發(fā)明內容

本發(fā)明目的是設計出一種涉及能高效抑制端粒酶活性的三核鉑配合物(ZD028)，及其制備方法和作為抗腫瘤藥物方面的應用。?

本發(fā)明提供的抗癌藥物，是利用超分子自組裝而成的有機雜化三核鉑配合物，結構式如下：?

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ZD028

本發(fā)明具有優(yōu)異端粒酶活性抑制能力的三核鉑配合物的合成方法，利用超分子自組裝和Pt(II)的平面正方形的配位構型以及中間橋聯(lián)配體獨特的幾何構型而制得的。進一步說，是利用超分子自組裝將輔基配體與橋聯(lián)配體組裝成三核結構，得到具有高的G-四鏈體靶向性、高的端粒酶活性抑制能力以及抗癌活性的三核鉑配合物。

本發(fā)明所述的能高效抑制端粒酶活性的三核鉑配合物（在本專利中命名為ZD028），更進一步說，其合成是將氯離子被硝酸根取代的側臂單齒鉑配體[Pt(dien)(NO₃)](NO₃)與相應的橋聯(lián)配體通過自組裝而成，使得該配合物具有高的端粒酶抑制能力以及抗癌活性。?

該三核鉑配合物(ZD028)的合成方法，反應式如下：?