[發明專利]美伐他汀的分離提取工藝

有效

• 申請號: 201210281403.9
• 申請日: 2012-08-02
• 公開（公告）號: CN102827123A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 唐陽剛;李敬輝;張起智;盧創;向雙
• 申請（專利權）人: 麗珠集團新北江制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種從微生物發酵液中分離或純化美伐他汀或其藥學上可接受的鹽的方法。?

背景技術

美伐他汀(mevastatin，如式1所示)又叫做康帕丁(compactin)、ML-236B，是一種3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，由日本三共制藥公司生物化學家Endo在真菌(Penicillium?Citrinum)培養液中偶然提取得到的，其化學名為2-甲基丁酸-{1S-[1α(R)，7β，8β(2S，4S)，8aβ]}-1，2，3，7，8，8a-六氫-7-甲基-8{2-[4-羥基-6-氧代-2H-四氫吡喃基]-乙基}-1-萘酯，具體結構式如下：?

美伐他汀為第一代他汀類物質，現在多被用來作為他汀類活性藥物普伐他汀的前體，因此美伐他汀的收率和質量直接影響著普伐他汀的成本和純度。?

美伐他汀的傳統分離提取工藝中，大多采用大孔樹脂吸附結合柱層析的工藝，該工藝存在操作繁瑣、提取成本高、生產周期長、收率低等問題，逐漸被溶媒萃取的方法所取代。?

US6387258(B1)采用調節pH值的方法，達到分離提取美伐他汀的目的。在該發明說明書中公開了美伐他汀的分離提取工藝：(1)堿性環境下預處理發酵液，以除去雜質；(2)用疏水性有機萃取劑在酸性環境下將他汀類物質以羥酸或內酯形式萃取出來；(3)將萃取液與發酵液分離；(4)濃縮包含他汀類物質的有機萃取劑，同時他汀類形成內酯；(5)堿(pH7.5-10NH₄OH、1-5％(w/w)Na₂CO₃或NaHCO₃)溶液預處理，結晶。在此發明中，發酵液預處理中沒有包括過濾菌渣，直接在發酵液中進行萃取，消耗大量的有機溶劑；且調酸耗用的酸量大，水相排放時要用大量的堿中和，給環保帶來壓力，原材料成本提高。堿性條件下的萃取收率低，給整個的提取精制收率帶來直接的影響。該方法公開的說明書中，最優的美伐他汀粗品收率為78％。?

李敏在《美伐他汀提取工藝研究》公開了干法和濕法浸提兩種美伐他汀的提取工藝。干法提取美伐他汀的步驟為發酵液用稀酸處理后過濾，濕菌絲通過氣流干燥，干燥方式有進風140℃氣流干燥、進風80℃氣流干燥和進風160℃閃蒸三種，美伐他汀的環化在氣流干燥的同時完成，干燥后的菌渣(含水量低于5％)用于萃取等后續的工藝。干法提取美伐他汀所獲得的美伐他汀粗品收率僅為60％。而濕法浸提提取美伐他?汀的步驟為發酵液中的菌絲經過濾得到后，用乙酸丁酯，浸提4小時，浸提比例為1∶7；第二次浸提時間為2小時，物料比為1∶4；提取濃縮液真空減壓蒸餾的方式進行，生產過程中適宜的閉環溫度為70-80℃，時間為6小時。通過實驗確定浸提的最佳溶劑、最佳條件，所獲得的美伐他汀粗品收率僅為70％。?

從以上可以看出，現在的美伐他汀分離提取工藝都存在著從發酵液中提取美伐他汀總收率低的問題，美伐他汀較低的收率不僅會造成極大的浪費，而且會無形的提高其生產升本，不利于以美伐他汀為前體的他汀類藥物價格的降低，從而增大該類藥物使用者的經濟壓力。?

發明內容

本發明的目的是提供一種收率高的、生產周期短、適應大規模生產的從微生物發酵液中分離提取美伐他汀或其藥學上可接受的鹽的方法。?

本發明創造性的在萃取菌渣前，引入吹干菌渣的步驟，驚喜地發現該步驟可以顯著的提高美伐他汀粗品的收率。過濾后的菌渣殘留水、溶于水的一些親水雜質和容易揮發的雜質等，這些雜質會直接影響后期的萃取和環化效率，延長環化和萃取工藝的時間。菌渣吹干過程中，溶于水的一些親水雜質和容易揮發的雜質等隨著水蒸氣被移除，另外，吹干后的菌渣重量減少，可以減少后續萃取中使用有機溶劑的量，同時縮短萃取環化的時間。?

具體的，本發明的方法包括以下步驟：?

(1)將含美伐他汀的發酵液用酸進行預處理，過濾，菌渣吹干?

酸化后的發酵液pH值優選值為2.0-6.0；菌渣吹干后，含水量為5％-76％。?

(2)菌渣與萃取溶劑投入萃取罐中，保溫環化，過濾洗滌?

萃取溶劑為疏水性有機溶劑，選自但是不限于乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、己酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯、苯甲醇中的一種或者幾種。?

萃取溶劑與菌渣的投放比例為，萃取溶劑的總投入量(V/W)相當于菌渣總投入量的1.0-10.0倍(V/W)。?

(3)萃取濾液濃縮，結晶，過濾烘干得美伐他汀?