[發(fā)明專利]N-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲及其中間體的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210279813.X
• 申請(qǐng)日: 2012-08-07
• 公開（公告）號(hào): CN103570754A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安曉霞;呂峰;閆麗;王關(guān)興;李慧超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海創(chuàng)諾醫(yī)藥集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/04
• 分類號(hào): C07F5/04;C07D231/56
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

1.一種式I化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

1)在堿存在下，式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，形成式V化合物；

2)在堿和鈀催化劑的存在下，式V化合物與硼試劑反應(yīng)，形成式I化合物；

上述各式中，

R1為位于苯環(huán)上任意位置的一個(gè)或多個(gè)取代基，各R1可相同或不同且獨(dú)立地選自下組：鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基或C_1-6烷氧基；

R2和R3獨(dú)立地為羥基或C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基，或者R2和R3共同構(gòu)成取代或未取代的C_1-8烷二氧基、C_6-10芳二氧基，或C_1-8環(huán)烷二氧基；其中所述取代是具有一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基：C_1-6烷基、鹵素、苯基、芐基、-CH₂-、C_1-6烷氧基、C_1-6酰基、C_1-6酰氧基、C_1-6烷氧羰基；

R4選自下組：H、鹵素。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R1為兩個(gè)位于苯環(huán)任意位置的相同或不同的取代基，所述取代基選自：鹵素、C_1-6烷基；和/或

R2和R3共同構(gòu)成取代或未取代的C_2-8烷二氧基，其中所述取代的定義如權(quán)利要求1所述；和/或

R4為Cl或Br。

3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述的式I化合物為如下結(jié)構(gòu)：

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)和步驟2)中所述的堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿；

優(yōu)選地，所述的有機(jī)堿選自下組：三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或其組合；更佳地，所述的堿為三乙胺或二異丙基乙胺；

在另一優(yōu)選例中，所述的無機(jī)堿選自醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其組合。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中式Ⅳ化合物與式III化合物的摩爾比為0.2～1：1，優(yōu)選0.8～1：1。

6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述的硼試劑選自下組：二氧化二硼、四甲氧基二硼酸酯、四乙氧基二硼酸酯、四正丁氧基二硼酸酯、四異丙氧基二硼酸酯、四正丙氧基二硼酸酯、雙聯(lián)鄰苯二酚硼酸酯、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯、聯(lián)硼酸新戊二醇酯、雙[(-)蒎烷二醇]二硼酯、雙(二異丙基-L-酒石酸二乙酯)二硼酸酯、雙(1S,2S,3R,5S)(+)-蒎烷二醇二硼酯、雙聯(lián)(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、雙聯(lián)(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、雙聯(lián)(D-酒石酸二乙酯)硼酸酯、或其組合。

7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述硼試劑的用量與式Ⅴ化合物的摩爾比為0.8～5：1，優(yōu)選1～1.5：1。

8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述的堿的用量與式Ⅴ化合物的摩爾比為0.5～5：1，優(yōu)選2～3.5：1；和/或

步驟2)中所述的鈀催化劑選自1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、四三苯基磷鈀、鈀碳、醋酸鈀，或其組合，優(yōu)選1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵、四三苯基磷鈀；和/或

步驟2)中所述的鈀催化劑的用量與式Ⅴ化合物的摩爾比為0.01～0.2：1，優(yōu)選為0.02～0.08:1。

9.如權(quán)利要求1-8中任一所述的方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：

i)在堿存在下，異氰酸2-氟-5-甲基苯酯與對(duì)溴苯胺反應(yīng)，形成式VII化合物；和

ii)在惰性溶劑中，在堿和鈀催化劑存在下，式VII化合物與硼試劑反應(yīng)，形成式VI化合物：