[發明專利]一種用于工業化放大生產鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法

有效

• 申請號: 201210279101.8
• 申請日: 2012-08-07
• 公開（公告）號: CN102757434A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 寧樹一;魏凱;張華;盧福強
• 申請（專利權）人: 黑龍江天宏藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所 23109
• 代理人: 金永煥

1.一種用于工業化放大生產鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法，其特征在于所述的用于工業化放大生產鹽酸阿那格雷原料藥的制備方法是按照以下步驟進行的：

1）2，3-二氯-6-硝基苯腈的制備

一、將2，3-二氯苯腈與二氯甲烷按質量體積比為1g:8mL的比例混合均勻，得溶液A；在10℃~15℃溫度下向溶液A中加入混酸,然后在20℃~25℃溫度下反應，反應過程中采用TLC跟蹤，當測得反應體系中無2，3-二氯苯腈時，即完成反應，得反應混合液；其中，所述的混酸是由質量百分含量為65%~70%的HNO₃溶液和質量百分含量為98%的H₂SO₄溶液按體積比為1：1的比例混合而成；

二、將步驟一得到的反應混合液與0℃~4℃的水按體積比為1：5的比例混合均勻，攪拌后分為兩層，收集下層溶液，同時將上層溶液用二氯甲烷進行萃取，將萃取液與收集的下層溶液合并后，用去離子水洗至pH為7.0，得初提液；其中，所述的水為去離子水，上層溶液與二氯甲烷的體積比為1：1；

三、將步驟二得到的初提液用無水Na₂SO₄干燥后，在真空度為0.08MPa，溫度為30℃的條件下進行減壓干燥去除二氯甲烷，得2，3-二氯-6-硝基苯腈；

2）N-（2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯鹽的制備

四、將步驟1）得到的2，3-二氯-6-硝基苯腈與四氫呋喃按質量體積比為1g:8~10mL的比例混合均勻，得混合液B；

五、在氮氣保護、室溫條件下，將硼氫化鈉與混合液B按質量體積比為1g:8~10mL的比例混合均勻，然后冷卻至0℃~5℃，得混合液C；

六、在攪拌條件下，向混合液C中加入質量百分含量為47%的三氟化硼乙醚溶液，然后加熱至60℃~70℃，回流6h，得反應液；其中，混合液C與質量百分含量為47%的三氟化硼乙醚溶液的體積比為3：1；

七、將步驟六得到的反應液放入0℃~4℃的水浴中，冷卻反應液至10℃~15℃后，向反應液中加入蒸餾水，再向反應液中加入濃鹽酸溶液，攪拌反應12~20h，然后在真空度為0.08MPa，溫度30℃~40℃的條件下，減壓干燥1~3h，收集固液混合物；其中，反應液與蒸餾水的體積比1：2~4，反應液與濃鹽酸溶液的體積比1：1~3；

八、將步驟七得到的固液混合物過濾后，得到濾液A和濾餅，將濾餅用二氯甲烷洗滌，得到洗滌液；將濾液A用二氯甲烷進行萃取，收集上層溶液，并用質量百分含量為40%的氫氧化鈉溶液調節收集的上層溶液pH至8，得到萃取液初提物，然后再用二氯甲烷對萃取液初提物進行萃取，得到萃取液A；將洗滌液與萃取液A合并后，得合并液A；用洗滌劑清洗合并液A，然后采用無水Na₂SO₄干燥1~2h后進行過濾，收集濾液在真空度為0.08MPa，溫度為30℃的條件下進行減壓干燥，得到油狀物；其中，濾液A與二氯甲烷的體積比為5：1，萃取液初提物與二氯甲烷的體積比為1：1，洗滌劑為蒸餾水和飽和氯化鈉溶液按體積比為1:1混合而成；

九、將步驟八得到的油狀物，三乙胺和1，4-二氧六環混合均勻，在攪拌下加熱，當溫度達到70℃~80℃時加入濃度為1.33mol/L的溴乙酸乙酯，再在溫度為70℃~80℃的條件下繼續反應16h，然后冷卻至室溫，在真空度為0.08MPa的條件下抽濾，得到濾液和濾餅，將濾餅用1，4-二氧六環洗滌，將得到的洗滌液與濾液合并，得到合并濾液，然后將合并濾液在真空度為0.08MPa，溫度為40℃~50℃的條件下減壓干燥去除1，4-二氧六環，再向剩余物中加入無水乙醚，然后加入氯化氫飽和的仲丁醇溶液至沉淀不再析出為止，收集沉淀，向收集的沉淀中加入無水乙醇攪拌均勻，然后過濾，收集濾餅并用無水乙醚洗滌1~2次，再將濾餅在30℃~40℃干燥4~5h，得N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯鹽；其中，油狀物與三乙胺的質量體積比為10g：1~2mL，三乙胺與1，4-二氧六環的體積比為1:5，油狀物與1.33mol/L的溴乙酸乙酯的質量體積比為2g：1.5mL，剩余物與無水乙醚的質量體積比為1g:10mL，收集的沉淀與無水乙醇的質量體積比為10g：2~5mL；

3）N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯的制備

十、將步驟九中得到的N-（-2，3-二氯-6-硝基苯）甘氨酸乙酯鹽與濃鹽酸溶液按質量體積比為1g:8~10mL的比例混合均勻，得混合液D；

十一、將步驟十得到的混合液D放入0℃~4℃的水浴中，然后在混合液D的溫度為17℃~27℃的條件下，向混合液D中加入二水合氯化亞錫溶液，得反應溶液，加完后升溫至40℃，保溫1~2h，再放入0℃~4℃水浴中，在攪拌條件下冷卻至15℃，然后過濾，收集濾餅，并用0℃~4℃蒸餾水清洗濾餅，得到濾餅B；其中，二水合氯化亞錫溶液是由的二水合氯化亞錫與濃鹽酸按質量體積比為1g：3.5mL的比例混合而成，混合液D與二水合氯化亞錫溶液的體積比為1:1.4；

十二、將步驟十一得到的濾餅B溶于蒸餾水中，得懸液；然后用濃氨水調節懸液的pH至8；然后用乙酸乙酯對調節pH后的懸液進行萃取，萃取液分為兩層，收集上層溶液，用蒸餾水洗滌上層溶液1~2次，再用飽和氯化鈉溶液清洗上層溶液1~2次，然后采用無水Na₂SO₄對清洗后的上層溶液干燥1~2h，然后再在真空度為0.08MPa，溫度40℃~50℃的條件下蒸干乙酸乙酯，得N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯；其中，濾餅B與蒸餾水的質量體積比1g:2~5mL，無水Na₂SO₄與乙酸乙酯的質量體積比為1~2g：10mL；

4）鹽酸阿那格雷的制備

十三、將步驟3）中得到的N-（6-氨基-2，3-二氯苯）甘氨酸乙酯與質量百分含量為95%的乙醇按質量體積比為1g:18mL的比例混合均勻，得混合液E；

十四、將溴化氰與質量百分含量為95%乙醇按質量體積比為1：9的比例混合，加入混合液E中，并在室溫下攪拌15min后，加熱至70℃~80℃，回流18h，再冷卻至室溫，然后在真空度為0.08MPa，溫度為45℃~50℃的條件下減壓蒸干乙醇，得到固相物，向收集的固相物中加入蒸餾水，得初混液；其中，固相物與蒸餾水的質量體積比為10g：2~5mL；

十五、用飽和碳酸氫鈉水溶液調節步驟十四得到的初混液的pH至10，在室溫條件下攪拌0.5h后，在真空度為0.08MPa的條件下抽濾，收集濾餅用蒸餾水洗滌1~2次，將濾餅在真空度為0.08MPa，溫度為45℃~50℃的條件下干燥6~7h，得到阿那格雷初產物；

十六、將步驟十五得到的阿那格雷初產物與乙腈按質量體積比為1g：8~10mL的比例混合均勻，得混合液G；在攪拌條件下向混合液G中加入6N鹽酸溶液，在溫度為70℃~80℃的條件下回流5~6h，然后冷卻至20℃~25℃，收集固相物，將收集的固相物在真空度為0.08MPa的條件下抽濾，收集濾餅，即得鹽酸阿那格雷粗提物；其中，混合液G與6N鹽酸溶液的體積比為1：1；

十七、將步驟十六得到的鹽酸阿那格雷粗提物溶于乙腈中，再加入濃鹽酸溶液和活性炭，在溫度為70℃~80℃的條件下回流15min，將回流液進行過濾，收集濾液然后在45r/min的轉速下攪拌2~5h，收集析出的晶體，然后在真空度為0.08MPa的條件下抽濾，收集固相物，再用乙腈洗滌1~2次，將固相物在真空度為0.08MPa，溫度為40~50℃的條件下，干燥4~5h，得鹽酸阿那格雷；其中，鹽酸阿那格雷粗提物與乙腈的質量體積比為1g：13mL，鹽酸阿那格雷粗提物與濃鹽酸的質量體積比為1g：5mL，鹽酸阿那格雷粗提物與活性炭的質量比為30：1。