[發明專利]雜螺環酮N-苯基吲哚類化合物、其制備方法及在心血管疾病防治等醫藥領域的應用

有效

• 申請號: 201210278805.3
• 申請日: 2012-08-07
• 公開（公告）號: CN102796083A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 陳志龍;袁偉東;達雅靜;乜永艷;郄驪;李福民;葉穎
• 申請（專利權）人: 陳志龍
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61K31/4184;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/00;A61P25/06
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1.一類雜螺環酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II，其結構為：

系列I????系列II

其中R為C₃-C₆的烷基鏈

2.根據權利要求1所述的雜螺環酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II，其特征在于R為正丙基(a)，正丁基(b)，正戊基(c)，正己基(d)。該類化合物包括：

2-丙基-3-[[1-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-1H-吲哚-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮(Ia)

2-丙基-3-[[1-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮(IIa)

2-丁基-3-[[1-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-1H-吲哚-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮(Ib)

2-丁基-3-[[1-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮(IIb)

2-戊基-3-[[1-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-1H-吲哚-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮(Ic)

2-戊基-3-[[1-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮(IIc)

2-己基-3-[[1-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-1H-吲哚-4-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮(Id)

2-己基-3-[[1-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-1，3-二氮雜螺環[4，4]壬-1-烯-4-酮(IId)

3.根據權利要求1所述的雜螺環酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II的制備方法包括以下步驟(以系列I為例來說明)：

1)化合物I₃的合成

化合物I₁制備參照文獻(J?Med?Chem，1993，36：4230-4238)?；衔颕₂制備參照文獻(J?Med?Chem，1993，36，3371-3380)。將1～25m?mol的化合物I₁和1～2m?mol的強堿弱酸鹽，溶于1～50mmol的有機溶劑中，然后在50℃下，攪拌30分鐘。之后加入1～25m?mol的I₂，升溫至回流，繼續反應6個小時。反應結束后，減壓先除去有機溶劑，然后乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，對所得殘留物進行柱層析分離純化。

2)化合物I₄的合成

將1～3m?mol的I₃溶于1～10m?mol有機溶劑中，加入1～3mol/L的堿溶液。攪拌回流1～4小時。反應結束后，減壓先除去有機溶劑，CH₂Cl₂萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，對所得殘留物進行柱層析分離純化。

3)化合物I₅的合成

將1～6m?mol的I₄，1～8m?mol的鄰氟苯腈，1～11m?mol的強堿弱酸鹽，加入到1～10m?mol有機溶劑中，攪拌回流1～6小時。反應液用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，對所得殘留物進行柱層析分離純化。

4)化合物I的合成

將1～3m?mol的I₅溶于1～10m?mol有機溶劑中，加入1～6m?mol的NaN₃，1～6m?mol的Bu₃SnCl。N₂保護下，攪拌回流加熱24h。將反應液倒入10mL冰水中，用1～3mol/L酸性溶液將pH值調至3～6.CH₂Cl₂萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓除去溶劑，對所得殘留物進行柱層析分離純化。