[發(fā)明專利]環(huán)丙基硼酸的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210276886.3
• 申請(qǐng)日: 2012-08-05
• 公開（公告）號(hào): CN102757455A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王勇;王建;余貴菊;程雪嬌;焦曉軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 挑戰(zhàn)（天津）動(dòng)物藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F5/02
• 分類號(hào): C07F5/02
• 代理公司: 天津才智專利商標(biāo)代理有限公司 12108
• 代理人: 王顕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種環(huán)丙基硼酸的制備方法。

背景技術(shù)

環(huán)丙基基團(tuán)常用來(lái)做新藥的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，在目前引入環(huán)丙基基團(tuán)的方法中，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是比較理想的引入環(huán)丙基基團(tuán)的方法。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是在零價(jià)鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。該反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途很廣，具強(qiáng)的底物適應(yīng)性及官能團(tuán)容忍性，常用于合成多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物，從而應(yīng)用于眾多天然產(chǎn)物、有機(jī)材料的合成中。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的其中一個(gè)反應(yīng)原料就是硼酸化合物。環(huán)丙基硼酸主要應(yīng)用在藥物合成中，在雜環(huán)和芳香環(huán)上由Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)引入非取代的環(huán)丙基基團(tuán)。在已有的文獻(xiàn)中，環(huán)丙基硼酸的制備方法主要有以下3種：

(1)Wallace，D.J.；Tetrahedron?Letters?43(2002)6987-6990中，合成路線如下：

直接用環(huán)丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液，加入1.2～1.4倍當(dāng)量的冷卻到-70℃的硼酸三甲酯中，緩慢升至室溫反應(yīng)6小時(shí)，加入鹽酸水溶液淬滅反應(yīng)后，常規(guī)萃取處理得到環(huán)丙基硼酸粗品，經(jīng)過(guò)二氯甲烷重結(jié)晶后得到產(chǎn)品，收率為56％左右。

(2)中國(guó)發(fā)明專利CN101440100B公開了一中合成環(huán)丙基硼酸的方法，其合成路線如下：

在-10～40℃溫度條件下將環(huán)丙基鋰轉(zhuǎn)移至XB(NR₂)₂溶液中，保溫?cái)嚢?～10小時(shí)，然后加水淬滅掉過(guò)量的XB(NR₂)₂，再加入酸調(diào)節(jié)PH值為2～3，分液干燥處理后得到環(huán)丙基硼酸粗品，經(jīng)過(guò)烷烴類溶劑打漿處理后得到環(huán)丙基硼酸。

(3)中國(guó)發(fā)明專利CN?101863912A公開了一種環(huán)丙基硼酸的制備方法，其合成路線如下：

在低溫條件下，即-80～-50℃條件下，環(huán)丙基溴與丁基鋰在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，生成金屬化合物環(huán)丙基鋰溶液。在-80～-50℃條件下，將環(huán)丙基鋰溶液滴加到硼酸酯溶液中，生成環(huán)丙基硼酸酯溶液。用酸調(diào)節(jié)環(huán)丙基硼酸酯的溶液至PH為3～4，生成環(huán)丙基硼酸溶液，再經(jīng)提取、濃縮和純化處理得到高純度的環(huán)丙基硼酸。

但是，上述3種方法的缺點(diǎn)如下：

在方法(1)中，反應(yīng)溫度過(guò)低，且后處理完成后會(huì)有一定量的硼酸存在，從而影響產(chǎn)品的純度。同時(shí)，直接使用環(huán)丙基格氏試劑，成本會(huì)增加。

在方法(2)中，金屬鋰一般保存在液體石蠟中，易與多種無(wú)機(jī)試劑和有機(jī)試劑發(fā)生反應(yīng)，同時(shí)還易與氮?dú)夥磻?yīng)生成氮化鋰(Li₃N)晶體，大生產(chǎn)上使用不便且價(jià)格相對(duì)昂貴。

文獻(xiàn)(3)中，用到丁基鋰，丁基鋰有極強(qiáng)的還原性，遇水、氧化劑均極易發(fā)熱燃燒，儲(chǔ)存運(yùn)輸均不便且價(jià)格昂貴。其生成環(huán)丙基鋰和環(huán)丙基硼酸酯的反應(yīng)均需在-80～-50℃的超低溫下進(jìn)行，化工生產(chǎn)上操作不便。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)單、易于大規(guī)模生產(chǎn)的環(huán)丙基硼酸的生產(chǎn)方法。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種環(huán)丙基硼酸的制備方法，包括以下步驟：

(1)合成環(huán)丙基溴化鎂：在40℃-60℃的條件下，環(huán)丙基溴與鎂屑在醚類反應(yīng)溶劑中進(jìn)行格式反應(yīng)，得到含反應(yīng)產(chǎn)物環(huán)丙基溴化鎂的醚溶液，其化學(xué)反應(yīng)式為：

其中，環(huán)丙基溴與鎂屑的摩爾比為：1∶1.1～1.5，最佳比例為1∶1.2。

所述醚類溶劑為無(wú)水二丙醚、無(wú)水甲基叔丁基醚和無(wú)水四氫呋喃中的一種或者幾種，采用幾種時(shí)，各種醚類反應(yīng)溶劑以任意比混溶。醚類溶劑的用量為：環(huán)丙基溴的質(zhì)量(kg)∶醚類溶劑的體積(L)＝1∶3～7，最佳比例為1∶5。

(2)合成環(huán)丙基硼酸酯：

在-30℃～-60℃條件下，將步驟(1)得到的環(huán)丙基溴化鎂的醚類溶液滴加到硼酸酯的醚類溶劑中，反應(yīng)生成環(huán)丙基硼酸酯的混懸溶液，其化學(xué)反應(yīng)式為：

其中，硼酸酯與環(huán)丙基溴化鎂的摩爾比為1～1.5∶1，最佳比例為1.3∶1。

所述醚類溶劑為無(wú)水二丙醚、無(wú)水甲基叔丁基醚和無(wú)水四氫呋喃中的一種或者幾種，采用幾種時(shí)，各種醚類反應(yīng)溶劑以任意比混溶。溶解硼酸酯的醚類溶劑的用量為：環(huán)丙基溴的質(zhì)量(kg)∶醚類溶劑的體積(L)＝1∶3～7，最佳比例為1∶3。