[發(fā)明專利]一種甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210276326.8
• 申請日: 2012-08-04
• 公開（公告）號: CN103570674A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設計）人: 陳士明;潘志福;楊農(nóng)綱;劉鎮(zhèn)國;郭成寅
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體的說是涉及一種甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法。

背景技術(shù)

甲磺酸伊馬替尼，英文名：Imatinib?Mesilate，化學名：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽，分子式為C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃，分子量為589.71，結(jié)構(gòu)式如下：

。

它是瑞士諾華（Novartis）公司研究開發(fā)的一個信號轉(zhuǎn)導抑制劑，于2001年5月10日在美國首次上市，目前已在美國、歐盟、日本和中國在內(nèi)的60余個國家上市。

研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞和Ph染色體陽性的慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外，它還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。甲磺酸伊馬替尼屬于小分子靶向抗腫瘤藥，適用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者和不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。

美國專利US5521184最早描述了伊馬替尼及其鹽形式。國際專利申請WO99/03854、WO2005/077933、WO2004/106326、WO2006/054314和WO2007/023182公開了甲磺酸伊馬替尼α、β、α2、H1、Ⅰ、Ⅱ、δ、ε晶型。

WO99/03854公開了甲磺酸伊馬替尼α晶型和β晶型的制備方法。其中，α晶型用乙醇作溶劑，與伊馬替尼堿混合成懸浮液，加入甲磺酸，后經(jīng)過一系列后處理操作制備得到。但是該方法制備得到的α晶型不穩(wěn)定，在自然狀態(tài)下易吸濕和呈無定型，不適于藥物應用。

WO2005095379公開了在烷基醇類或烷基醇和烷基酸酯的混合溶液中制備甲磺酸伊馬替尼α晶型，這樣使用烷基醇和烷基酸酯的混合溶液不利于生成α晶型，反而導致生成混晶。

WO2011099039公開了以伊馬替尼堿為原料，叔丁醇為溶劑制備甲磺酸伊馬替尼α晶型的方法。具體為：將伊馬替尼堿用叔丁醇溶解成懸浮液，在30～60℃滴加甲磺酸和叔丁醇的混合溶液，加熱混合物至回流，冷卻、過濾、結(jié)晶、干燥。該制備方法中要求伊馬替尼堿的純度大于99%，溶劑的水分含量大約在0.01至0.015，滴加甲磺酸和叔丁醇混合溶液時間為1～4小時，堿是甲磺酸質(zhì)量的2～10倍。該方法對原料的純度要求高，還需控制溶劑水分含量，操作復雜，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

鑒于已有技術(shù)中存在的一系列問題，有必要對甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法作進一步改進，開發(fā)產(chǎn)品收率高、工藝穩(wěn)定、適合工業(yè)化生產(chǎn)的甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種甲磺酸伊馬替尼α晶型的制備方法，該方法操作簡單，收率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

伊馬替尼堿與仲丁醇混合后，與甲磺酸和仲丁醇的混合溶液反應，制得甲磺酸伊馬替尼α晶型。

伊馬替尼堿與仲丁醇混合后，隨著仲丁醇的劑量增多，伊馬替尼堿會從不完全溶于仲丁醇變成完全溶于仲丁醇。經(jīng)過發(fā)明人實驗，在仲丁醇與伊馬替尼堿的質(zhì)量比大于20倍時，伊馬替尼能完全溶于仲丁醇；在仲丁醇與伊馬替尼堿的質(zhì)量比為8～20：1時，甲磺酸伊馬替尼會在仲丁醇中形成混懸狀，更加有利于析出甲磺酸伊馬替尼α晶型。

作為優(yōu)選，伊馬替尼堿與仲丁醇混合，仲丁醇與伊馬替尼堿的質(zhì)量比為8～20：1。

作為優(yōu)選，甲磺酸和仲丁醇的混合溶液中，仲丁醇與甲磺酸的質(zhì)量比為15：1。

作為優(yōu)選，仲丁醇與伊馬替尼堿混合后，加熱到60～102℃。

經(jīng)過發(fā)明人實驗，仲丁醇與伊馬替尼堿混合后，加熱的溫度越高，伊馬替尼堿的溶解度越高，與甲磺酸和仲丁醇的混合溶液反應越快，生成的甲磺酸伊馬替尼α晶型顏色純凈。

更優(yōu)選的，仲丁醇與伊馬替尼堿混合后，加熱到回流溫度。

本發(fā)明的一種實施方式為：伊馬替尼堿與仲丁醇混合后，加熱到回流溫度，與甲磺酸和仲丁醇的混合溶液反應，經(jīng)過簡單的后處理后，得到甲磺酸伊馬替尼α晶型。

本發(fā)明所述的簡單后處理為對制得的甲磺酸伊馬替尼α晶型進行過濾、洗滌、干燥。