[發明專利]一種含有達比加群酯的藥用組合物

有效

• 申請號: 201210276279.7
• 申請日: 2012-08-06
• 公開（公告）號: CN102793699A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 嚴軼東
• 申請（專利權）人: 嚴軼東
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K47/22;A61P7/02
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技術領域

本發明涉及一種含有達比加群酯的藥用組合物及其制備方法，處方中整合加入維生素C，屬于醫藥技術領域。?

背景技術

本發明所述的達比加群酯活性物質的化學結構為3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯。其化學結構如下所示。本化合物具有抑制凝血酶作用及延長該凝血酶時間的作用，它是一種前體藥物，它在體內轉化成為具有直接抗凝血活性的達比加群，主要適應癥為手術后深靜脈血栓形成的預防。?

發明內容

由于達比加群酯在pH＞4.0的介質中幾乎不溶，故酸性環境有利于主要活性成分達比加群酯從藥物制劑中溶出和體內吸收。專利(公開號CN101632668A)披露：可采用醫藥上可接受的有機酸，如酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸或天冬氨酸作為達比加群酯溶解和溶出促進劑。該專利還披露了其口服給藥制劑的制備方法。?

本發明人經過篩選發現：在達比加群酯藥物制劑中，整合加入適量維生素C，可顯著促進達比加群酯的溶解和溶出，而且，可顯著抑制氧化所致的達比加群酯降解產物的發生。?

但是，作為一種酸性物質，如果存在即使是少量的水，在長期儲存期間，達比加群酯也會出現酸催化的酯鍵水解，從而導致產生多種降解產物。顯然，這不利于藥物制劑的穩定性。為克服此缺陷，必須保證達比加群酯和維生素C在制劑中保持物理學分離。?

在國外已上市的藥物制劑中，采用的方法是在酸性物質層(酒石酸)和藥物層(達比加群酯)之間施加隔離層，此可以是實現不相容物質物理學分離的手段之一。實現物理學分離的方法還包括分別制備微丸、壓制雙層片等。?

制備雙層片、微丸片等劑型所用的輔料選自業內人士所熟知的輔料，包括但不僅限于填充劑、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、薄膜衣材料、遮光劑、抗粘劑等。實現制劑生產的技術手段也是制藥領域內常用的方法，如濕法制粒、干法制粒、流化床干燥、熱風干燥等、微丸、片劑包衣、灌裝、包裝等。?

具體實施方式

通過以下實例來進一步說明通過維生素C來促進達比加群酯固體藥物制劑的溶出和吸收，但并不僅限于以下實例。?

實施例1達比加群酯微丸膠囊或片?

微丸處方：?

包衣處方?

制備方法：?

1.達比加群酯甲磺酸鹽載藥微丸制備?

將達比加群酯甲磺酸鹽、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過100目篩，混合均勻后，加入適量水制備軟件，將該軟材置入到擠出滾圓機內，擠成條狀物后，置入到拋丸機中，拋丸，控制載藥微丸水分，所得微丸可包或不包HPMC薄膜衣，備用；?

2.維生素C微丸制備?

將維生素、余量微晶纖維素、余量低取代羥丙基纖維素分別粉碎，過100目篩，混合均勻后，加入適量水制備軟件，將該軟材置入到擠出滾圓機內，擠成條狀物后，置入到拋丸機中，拋丸，控制載藥微丸水分，備用；?

3.微丸薄膜包衣?

取03K19229型胃溶歐巴代包衣粉，加水攪拌均勻，制成10％濃度的混懸液，即得隔離衣液。取達比加群酯甲磺酸鹽含藥丸芯于流化床包衣鍋中，調節霧化壓力和溶液噴速，控制丸芯溫度為30℃～45℃，進行流化床包隔離衣，增至一定量后(約3％)，于30℃～45℃繼?續干燥30分鐘，取樣檢測水分合格后過篩。?

4.以上微丸可以直接按照比例混合，裝入膠囊中，制得達比加群酯含藥微丸膠囊。?

5.也可取以上微丸，采用以下步驟制備得到微丸片。取微晶纖維素PH200，與上述適量兩種微丸混合，加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，壓制成微丸片劑。?

本發明采用丸心載藥方式載入藥物活性成分，但是，實際應用中，也可以采用空白丸心層積上藥、藥物混懸液噴霧上藥等方式，均能實現類似目的。?

實施例2達比加群酯微丸膠囊或片?

處方：?

包衣處方?

制備方法：?

1.達比加群酯甲磺酸鹽載藥顆粒制備?

將達比加群酯甲磺酸鹽、微晶纖維素分別粉碎，過100目篩，混合均勻后，加入適量水制軟材，24目篩制粒，干燥，24目篩整粒，備用；?

2.維生素C載藥微丸制備?