[發明專利]生長因子復合物

無效

• 申請號: 201210274545.2
• 申請日: 2001-09-24
• 公開（公告）號: CN102940880A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 齊·厄普頓;珍妮弗·安·克里克爾
• 申請（專利權）人: 昆士蘭技術大學
• 主分類號: A61K38/30
• 分類號: A61K38/30;A61K38/39;A61L27/54;A61P9/10;A61P17/00;A61P17/02;A61P17/06;A61P19/08;A61P35/00;A61K38/17;A61K38/18
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 林曉紅

本申請是申請日為2001年09月24日的申請號為01819321.8標題為“生長因子復合物”的申請的分案申請

發明領域

本發明涉及一種分離的蛋白質復合物，其包含生長因子結合蛋白和玻連蛋白。特別地，本發明涉及一種分離的蛋白質復合物，其包含一種胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子結合蛋白和玻連蛋白。本發明還提供了生長因子復合物，其包含促進或增強生長因子復合物形成的不同生長因子和/或生長因子結合蛋白。本發明還提供了調節細胞增殖和/或遷移的方法，以進行創傷修復，皮膚修復，化妝用皮膚護理和組織修復治療。相反，通過破壞蛋白質復合物在體內形成，可抑制生長因子驅動的細胞增殖和/或遷移，以例如治療癌癥，牛皮癬，動脈硬化和有疤痕過度生長傾向的創傷。這些治療也許具有醫學和獸醫學應用價值。

發明背景

皮膚的生長，修復和愈合是一個復雜的生物控制機制，其通過陽性和陰性信號起作用。這種信號在控制細胞增殖，分化和遷移水平起作用，并典型地由生長因子多肽介導。在此方面，重要的生長因子包括表皮生長因子(EGF)和胰島素樣生長因子(IGF-I和-II)。

已經報道人IGF-I發揮廣泛的生物學活性，包括刺激細胞增殖，分化和遷移，保護蛋白質免于降解和細胞程序死亡，以及調節內分泌因子如生長激素。IGF-II與IGF-I具有相似性質，但表現為與癌發生及胎兒與胚胎發育更相關，IGF-I在出生以后的發育中具有更大的作用。

IGF-I和IGF-II均通過與I型IGF受體(IGFR)結合而發揮作用。這種相互作用所需的IGF的可利用性由胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP?1-6)調節。IGFBP已知可陽性和陰性調節IGF功能，以及呈現IGF-非依賴性活性。

IGF途徑的另一種功能成分是II型IGFR，其還已知是陽離子非依賴性6-磷酸甘露糖受體(CI-MPR)。II型IGFR是一種多功能蛋白質，其結合攜帶6-磷酸甘露糖組分的溶酶體酶，以及IGF-II，但還不清楚與IGF-II結合的功能意義(O'Dell&Day，1998,國際生物化學細胞生物學雜志30767;Braulke,1999,Horm.Metab.Res.31?242;Nykjaer等，1998,細胞生物學雜志141?815)。

也已經報道IGF結合另一組蛋白質，稱為“IGFBP-相關蛋白質”，這一組蛋白質呈現結構相似性并包括結締組織生長因子(CTGF)及由mac25，nov和cyr61基因編碼的產物。與IGFBP相比，這些物質結合IGF的親和性較低。

最近，鑒別出玻連蛋白(VN)是一種胞外基質蛋白，結構與IGFBP和IGFBP-相關蛋白不相關，其結合IGF-II但不結合IGF-I(Upton等，1999,內分泌學1402928)。

玻連蛋白是一種75kD糖基化胞外基質蛋白，其也在血液中發現，并與癌癥，骨疾病和病理失調包括血管發生相關聯(參見Schvartz等，1999,生物化學細胞生物學雜志31539)。玻連蛋白在如血管發生和致瘤發生等病癥中的作用，至少部分源于玻連蛋白結合整聯蛋白及與尿激酶纖溶酶原激活物系統成分(例如PAI-1,uPAR,纖溶酶原)相互作用的能力，從而促進細胞增殖，粘著，擴散和遷移。玻連蛋白更特異性參與應答藥物治療而防止致瘤細胞程序死亡(Uhm等，1999,癌癥臨床研究5?1587)。玻連蛋白表現為在循環中是IGF-II的載體(McMurtry等，1996,內分泌學雜志150?149)。

發明目的

本發明人令人驚奇地揭示了IGFBP能結合玻連蛋白，而且當IGF-I與IGFBP結合時，其可以結合玻連蛋白。

因此本發明的一個目的是提供一種分離的含有IGFBP和玻連蛋白的復合物。

發明概述

第一方面，本發明提供了一種分離的多肽復合物，其包含一種生長因子結合蛋白和玻連蛋白。

優選地，所述分離的多肽復合物還包含一種生長因子。

一種優選的生長因子是胰島素樣生長因子-I(IGF-I)。

其它生長因子包括表皮生長因子(EGF),成纖維細胞生長因子(FGF),堿性成纖維細胞生長因子(bFGF),骨橋蛋白，血小板反應蛋白-1,腱生蛋白-C,PAI-1,纖溶酶原,纖維蛋白原,纖維蛋白和運鐵蛋白。

一種優選的生長因子結合蛋白是選自IGFBP1,IGFBP2，IGFBP3,IGFBP4,IGFBP5和IGFBP6的一種胰島素樣生長因子結合蛋白。