[發(fā)明專利]一種反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210274432.2
• 申請(qǐng)日: 2012-08-03
• 公開（公告）號(hào): CN102775314A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王明文;吳鵬程;唐虹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇富澤藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C211/40
• 分類號(hào): C07C211/40;C07C209/56;C07C33/46;C07C29/74
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

1.一種反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)與手性有機(jī)小分子N-保護(hù)脯氨酸，在縮合劑A1和催化劑C1的作用下，發(fā)生動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，高選擇性得到手性氯代醇(Ⅱ),反應(yīng)式如下；

；

2）將步驟1）中制得的手性氯代醇(Ⅱ)在堿性條件下產(chǎn)生環(huán)氧化合物(Ⅲ),反應(yīng)式如下；

；

3）將步驟2）中制得的環(huán)氧化合物(Ⅲ)與TEPA反應(yīng)，在堿性條件下生成環(huán)丙基甲酸乙酯(Ⅳ),反應(yīng)式如下；

；

4）將步驟3）中制得的環(huán)丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在堿性條件下脫去酯基，生成環(huán)丙基甲酸(Ⅴ),反應(yīng)式如下；

；

5）將步驟4）中制得的環(huán)丙基甲酸(Ⅴ)與疊氮化物通過(guò)Curtius重排生成目標(biāo)化合物（3）,反應(yīng)式如下；

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟1）中的N-保護(hù)脯氨酸選自Boc-R-脯氨酸、Cbz-R-脯氨酸、Bz-R-脯氨酸或Bn-R-脯氨酸；所述的縮合劑A1選自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基-苯并-三氮唑、二環(huán)己基碳二亞胺或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所述的催化劑C1選自4-二甲氨基吡啶，所述的溶劑為非質(zhì)子性溶劑，所述的N-保護(hù)脯氨酸的用量為0.5-0.9當(dāng)量，所述的反應(yīng)溫度為-20～30^oC。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子性溶劑選自DMF、DMSO、DCM或二氯乙烷，所述的N-保護(hù)脯氨酸的用量為0.7當(dāng)量，所述的反應(yīng)溫度為室溫。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟2）中堿為氫化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀；所述的溶劑為極性非質(zhì)子性溶劑，所述的反應(yīng)溫度為0～100^oC。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的極性非質(zhì)子性溶劑選自DMF、DMSO或者水；所述的反應(yīng)溫度為室溫。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟3）中，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀；所述的溶劑為水。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟4）中,所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀；所述的溶劑為水，所述的堿水解溫度為20～100^oC，所述的中和所用的強(qiáng)酸為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，所述的pH值小于7。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的堿水解溫度為60^oC，所述的無(wú)機(jī)酸選自硫酸、濃鹽酸或磷酸，所述的有機(jī)酸選自甲酸或乙酸，所述的pH值為4。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的制備方法，其特征在于，所述的步驟5）中，所述的疊氮化物選自疊氮化鈉、疊氮化鉀、疊氮化銅或疊氮磷酸二苯酯，所述的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶；所述的反應(yīng)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇或叔丁醇。