[發(fā)明專利]DPP IV 抑制劑的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210274156.X
• 申請(qǐng)日: 2007-05-03
• 公開（公告）號(hào): CN102846619A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 克勞斯.達(dá)吉;弗蘭克.希梅爾斯巴赫;邁克爾.馬克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/522
• 分類號(hào): A61K31/522;A61K31/4985;A61P3/10;A61P9/04;C12N5/071;A01N1/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱：DPP?IV抑制劑的用途；申請(qǐng)日：2007年05月03日；申請(qǐng)?zhí)枺?00780020753.7)的分案申請(qǐng)。

本說明書描述了選定的DPP?IV抑制劑在治療生理功能性病癥及降低處于危險(xiǎn)中的患者群出現(xiàn)這些功能性病癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途。此外，本說明書描述了上述DPP?IV抑制劑組合其它活性物質(zhì)的用途，由此可實(shí)習(xí)改善的治療結(jié)果。這些應(yīng)用可用以制備相應(yīng)藥物。

亦稱為CD26的酶DPP-IV為促進(jìn)在N末端具有脯氨酸或丙氨酸基團(tuán)的蛋白質(zhì)中二肽裂解的絲氨酸蛋白酶。DPP-IV抑制劑由此影響生物活性肽(包括肽GPG-1)的血漿含量且為用于治療糖尿病的極具價(jià)值的分子。

主要發(fā)生在30歲以下的青少年的I型糖尿病歸類為自身免疫疾病。在相應(yīng)遺傳因素下及在多種因素影響下，出現(xiàn)胰島炎，隨后破壞B細(xì)胞，以使得胰腺不再能產(chǎn)生大量胰島素(若能產(chǎn)生)。

II型糖尿病并不歸類為自身免疫疾病且本身顯示空腹血糖含量超過每分升血漿125毫克葡萄糖；血糖值的測(cè)量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)程序。若空腹血糖含量超過每分升血漿99毫克葡萄糖的最大正常含量，但不超過每分升血漿125毫克葡萄糖的臨限值（其與糖尿病有關(guān)），則疑為前驅(qū)糖尿病。此亦稱為病理性空腹葡萄糖(空腹葡萄糖異常)。前驅(qū)糖尿病的另一指征為葡萄糖耐受性異常，亦即在口服葡萄糖耐受性測(cè)試范疇內(nèi)在空腹攝取75毫克葡萄糖后2小時(shí)血糖含量為每分升血漿140-199毫克葡萄糖。

若進(jìn)行葡萄糖耐受性測(cè)試，則空腹攝取75克葡萄糖后2小時(shí)，糖尿病患者的血糖含量將超過每分升血漿199毫克葡萄糖。在葡萄糖耐受性測(cè)試中，在空腹10-12小時(shí)之后向測(cè)試患者經(jīng)口給予75克葡萄糖且在即將攝取葡萄糖之前及在攝取葡萄糖之后1及2小時(shí)記錄血糖含量。在健康受檢者體內(nèi)，血糖含量在攝取葡萄糖之前應(yīng)介于每分升血漿60毫克至99毫克之間，在攝取葡萄糖之后1小時(shí)小于每分升200毫克且在2小時(shí)之后小于每分升140毫克。若在2小時(shí)之后，該值介于140毫克至199毫克之間，則將其視為葡萄糖耐受性異常或在某些狀況下視為葡萄糖耐受不良。

在監(jiān)測(cè)糖尿病的治療時(shí)，血紅蛋白B鏈的非酶促糖化產(chǎn)物，HbA1c值尤其重要。由于其形成主要視血糖含量及紅血球壽命而定，因此HbA1c在“血糖記憶”意義上反映先前4-12周的平均血糖含量。HbA1c水平已受較強(qiáng)化糖尿病治療良好控制較長(zhǎng)時(shí)間(即試樣中總血紅蛋白<6.5%)的糖尿病患者受到顯著較好的保護(hù)而免于糖尿病微血管病。糖尿病的有效治療可給予糖尿病患者HbA1c水平約1.0%-1.5%的平均改善。此HbA1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者處于<6.5%且優(yōu)選的<6%HbA1c的所要目標(biāo)范圍內(nèi)。

若可檢測(cè)到胰島素抵抗，則此為存在前驅(qū)糖尿病的復(fù)合代謝病癥的尤其有力的指征。因此，為維持葡萄糖體內(nèi)平衡，某人可能需要多達(dá)他人2-3倍的胰島素。測(cè)定胰島素抵抗的最可靠的方法為正常葡萄糖-高血胰島素鉗測(cè)試(euglycaemic-hyperinsulinaemic?clamp?test)。胰島素與葡萄糖的比率是在經(jīng)組合的胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)的范疇內(nèi)測(cè)定。若葡萄糖吸收低于所探查背景群體的25個(gè)百分點(diǎn)，則存在胰島素抵抗(WHO定義)。與鉗測(cè)試相比較方便的為所謂的最小模型，其中在靜脈葡萄糖耐受性測(cè)試期間，血液中的胰島素及葡萄糖濃度是以固定時(shí)間間隔測(cè)量且由此計(jì)算胰島素抵抗。另一種測(cè)量方法為數(shù)學(xué)HOMA模型。胰島素抵抗通過空腹血漿血糖濃度及空腹胰島素濃度來計(jì)算。在此方法中，不可能區(qū)別肝臟胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。這些方法并不真正適于在日常實(shí)踐中評(píng)估胰島素抵抗。通常，日常臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)來評(píng)估胰島素抵抗。優(yōu)選地，例如，使用患者的甘油三酯濃度，這是由于甘油三酯含量增加與存在胰島素抵抗顯著相關(guān)。

為略微簡(jiǎn)化，實(shí)務(wù)上假定若某人具有以下特征中的至少2個(gè)，則其具有胰島素抵抗：

1)超重或肥胖

2)高血壓

3)血脂障礙(血液中總脂質(zhì)含量改變)

4)至少一位近親已經(jīng)確認(rèn)葡萄糖耐受性異常或II型糖尿病。

超重指體重指數(shù)(BMI)介于25kg/m²與30kg/m²之間的情況，BMI為體重(公斤)與身高(米)的平方的商。在顯性肥胖癥中，BMI為30kg/m²或更高。

根據(jù)上述胰島素抵抗的定義，明顯地若發(fā)現(xiàn)患者患有高血壓，則降血壓劑是適合的且表明用于治療胰島素抵抗。