[發(fā)明專利]一種制備特拉匹韋中間體的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210274009.2
• 申請(qǐng)日: 2012-08-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103570748A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李金亮;趙楠;葛瑞娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D513/14
• 分類號(hào): C07D513/14
• 代理公司: 上海海頌知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種特拉匹韋中間體：(4bS,7aS,8S)-5H-環(huán)戊[3,4]-吡咯并[2,1-b]-呋喃并[2,3-d]-噻唑-十氫-9a-甲基-5-氧代-8-羧酸乙酯的制備方法，屬于化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

特拉匹韋(Telaprevir)是一種HCV直接蛋白酶抑制劑，用于治療基因1型慢性丙肝。相對(duì)于其他的HCV蛋白酶抑制劑，特拉匹韋與PEG化的干擾素α或利巴韋林聯(lián)合使用可顯著提高丙肝患者的治愈率，且可縮短治療療程。特拉匹韋的具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

現(xiàn)有技術(shù)（EP0600741）中關(guān)于特拉匹韋重要中間體：(4bS,7aS,8S)-5H-環(huán)戊[3,4]-吡咯并[2,1-b]-呋喃并[2,3-d]-噻唑-十氫-9a-甲基-5-氧代-8-羧酸乙酯的合成路線如下所示：

即：在氬氣或氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以乙腈為溶劑，使2-環(huán)戊烯酮（式Ⅰ化合物）與式II化合物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到式Ⅲ化合物（即本發(fā)明所述的特拉匹韋重要中間體：(4bS,7aS,8S)-5H-環(huán)戊[3,4]-吡咯并[2,1-b]-呋喃并[2,3-d]-噻唑-十氫-9a-甲基-5-氧代-8-羧酸乙酯）。由于該方法得到的目標(biāo)物存在于油狀混合物中，需柱層析分離才能得到純品，而且經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證采用此方法的摩爾收率只能達(dá)到20～35%，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷和問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種用于合成特拉匹韋中間體：(4bS,7aS,8S)-5H-環(huán)戊[3,4]-吡咯并[2,1-b]-呋喃并[2,3-d]-噻唑-十氫-9a-甲基-5-氧代-8-羧酸乙酯的制備方法，以實(shí)現(xiàn)利用價(jià)廉易得的原料、低成本、簡(jiǎn)單操作合成高純度目標(biāo)物的目的，滿足特拉匹韋的工業(yè)化生產(chǎn)需求。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種制備特拉匹韋中間體：(4bS,7aS,8S)-5H-環(huán)戊[3,4]-吡咯并[2,1-b]-呋喃并[2,3-d]-噻唑-十氫-9a-甲基-5-氧代-8-羧酸乙酯的方法，包括如下步驟：在由酰胺系溶劑與水按體積比為1∶1～3:1形成的混合溶劑體系中，使2-環(huán)戊烯酮（式Ⅰ化合物）與式II化合物進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到式Ⅲ化合物，即：本發(fā)明所述的特拉匹韋重要中間體：(4bS,7aS,8S)-5H-環(huán)戊[3,4]-吡咯并[2,1-b]-呋喃并[2,3-d]-噻唑-十氫-9a-甲基-5-氧代-8-羧酸乙酯，具體反應(yīng)路線如下所示：

作為一種優(yōu)選方案，所述環(huán)合反應(yīng)包括如下操作：在-10～10℃，將含2-環(huán)戊烯酮的酰胺系溶液滴加到式II化合物的水溶液中，然后加入堿；加畢，保溫在-10～10℃下反應(yīng)1～3小時(shí)，然后自然升溫至15～45℃反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束，過(guò)濾，收集固體。。

作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述式II化合物的水溶液濃度為1～10mol/L，所述的含2-環(huán)戊烯酮的酰胺系溶液的質(zhì)量濃度為10%～35%。

作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的2-環(huán)戊烯酮與式II化合物的摩爾比為1:1～2:1，所述的堿與式II化合物的摩爾比為0.5:1～3.0:1，以1:1～2:1最佳。

作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述堿為有機(jī)堿，例如：三乙胺(Et₃N)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、二氮雜二環(huán)（DBU）等；或無(wú)機(jī)堿，例如：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。

作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述堿為三乙胺。

作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述含2-環(huán)戊烯酮的酰胺系溶液是由2-鹵代環(huán)戊酮在酰胺系溶劑中進(jìn)行消除反應(yīng)結(jié)束后直接減壓蒸餾而得。

作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述2-鹵代環(huán)戊酮是指2-氯代環(huán)戊酮、2-溴代環(huán)戊酮或2-碘代環(huán)戊酮。

作為更進(jìn)一步優(yōu)選方案，上述酰胺系溶劑選自甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二異丙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮中的任意一種或由幾種形成的混合溶劑，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)最佳。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著效果：