[發明專利]一種吲哚美辛結腸靶向膠囊及其制備方法

無效

• 申請號: 201210273458.5
• 申請日: 2012-08-02
• 公開（公告）號: CN102805742A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 張福志;傅紅興;萬常偉
• 申請（專利權）人: 平陽縣人民醫院
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/405;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61P29/00;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種吲哚美辛結腸靶向膠囊及其制備方法，具體涉及一種大動物或人的吲哚美辛藥物的結腸靶向給藥系統，用于消炎、止痛或用于結腸部位疾病的治療。

背景技術

口服結腸靶向釋藥系統(簡稱OCDDS)是指用適當方法，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放，而是運送到回盲部后釋放藥物發揮局部或全身治療作用的一種給藥系統，是定位在結腸釋藥的制劑。近年來由于認識到結腸在藥物吸收及局部治療方面所體現的優勢，這種給藥系統越來越受到科研人員的關注。

與胃和小腸生理環境比較，結腸具有相對較高的pH值(約為7.4)，藥物在小腸的轉運時間比較穩定，一般為(3～4h)，且蛋白酶的活性較低，腸內微生物的濃度高，結腸中微生物濃度相當于胃腸道的5個數量級，還存在大量細菌酶、偶氮還原酶與多糖酶或糖苷酶；結腸水分少，內容物稠度高，所受壓力大；結腸處物質轉運速度緩慢，藥物可在此滯留20～30h。這種生理環境對結腸靶向釋藥很有利，而且結腸釋藥可延遲藥物吸收時間，使藥物的吸收增加，對于受時間節律影響的藥物或結腸局部病變的治療，如哮喘、高血壓、結腸腫瘤等意義更大。

結腸靶向給藥系統的優點為：①可針對性地治療結腸部位的疾病，如Crohn′s病、潰瘍性結腸炎、結腸癌和便秘等，提高結腸局部藥物濃度，提高藥效，減輕由于藥物在胃和小腸吸收引起的一系列不良反應；②結腸給藥可避免首過效應；③結腸部位的蛋白水解酶濃度遠小于消化道其他區段，而且藥物在該部位停留時間較長，結腸壁對大分子穿透的阻力也比小腸壁小，有利于藥物吸收。因此，結腸靶向給藥系統為蛋白多肽類藥物的口服給藥提供最佳吸收場所。有利于多肽、蛋白質類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術類藥物等；④固體制劑在結腸中的轉運時間很長，因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一次制劑的開發具有指導意義。⑤結腸靶向給藥對于需經大腸給藥來治療的疾病具有特殊意義。普通制劑口服后，一般在到達結腸和直腸前被吸收或降解。而直腸給藥(栓劑或灌腸劑)有許多不足，如灌腸劑不僅使用不便，且藥物在結腸分布不均，個體差異大，藥物只限于直腸或乙狀結腸，無法到達橫結腸和升結腸；栓劑只能用于治療直腸疾病或全身治療，無法達到結腸靶向給藥的目的。OCDDS不僅使用方便，且可使藥物以較高濃度分布于整個結腸，對腸道疾病的治療極為有利。⑥有人提出“結腸閉合室”理論。該理論認為，由于結腸段運動極為緩慢，因此可將其視為由所有未被吸收的養分、水分、代謝產物組成的一個封閉“隔室”。藥物可在此濃集形成“儲庫”，并由此吸收入血，從而保證藥物以恒定的速度被吸收(零級吸收曲線)。此特點可確保蛋白多肽類與促吸收劑在該部位始終同步吸收，使藥物在整個吸收期內處于平穩的吸收狀態。

吲哚美辛(indomethacin，IN)是前列腺素合成抑制藥，是一種非選擇性的環氧化酶(COX-1和COX-2)抑制劑，屬非甾體類解熱鎮痛藥(NSAID)，可抑制多形核白細胞(PMN)的運動，類似秋水仙素的作用，并可篇、在軟骨和肝臟細胞中的線粒體中解偶聯氧化磷酸化作用，類似水楊酸衍生物的作用。這兩種作用機理解釋了吲哚美辛止痛和消炎的特性。

吲哚美辛抗炎，解熱作用明顯，主要用于對水楊酸類藥物不易耐受或療效不顯著的急、慢性風濕性關節炎、痛風性關節炎及癌性疼痛、強直性光脊椎炎、骨關節炎等疼痛，也用于滑囊炎、腱鞘炎及關節囊炎等作用顯著；不良反應主要是對胃腸道有強烈刺激，會導致消化性潰瘍，嚴重時會導致出血及穿孔，其他普遍的胃腸并發癥，包括消化不良、胃灼熱和輕度腹瀉并不算太嚴重，極少情況下才需要停用吲哚美辛。

近年來有研究發現COX-2和COX-1可共同誘導結直腸癌血管生成，因而吲哚美辛有抗結腸腫瘤和治療腸易激綜合征的作用，該藥對腫瘤尤其是結腸和直腸腫瘤有一定預防和治療作用。

常見的不良反應有胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、潰瘍，有時并引起胃出血及穿孔)。通常使用時飯后服用膠囊劑，可減少胃腸道反應。

藥物動力學性質：生物利用度：口服約100％吸收，直腸給藥約吸收率為80～90％；蛋白結合率99％；主要為肝臟代謝；半衰期4.5小時；60％通過腎臟排泄，33％由糞便排泄；給藥途經：口服，直腸，靜脈，局部。

臨床給藥劑型為：片劑或膠囊25和50mg，栓劑50和100mg，緩釋膠囊75mg，糖漿(25毫克/5毫升)，肌肉注射，注射用濃度50毫克和1％局部溶液。