[發明專利]一種鹽酸樂卡地平雜質的制備方法

無效

• 申請號: 201210270386.9
• 申請日: 2012-08-01
• 公開（公告）號: CN102850260A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 崔雷;郭夏;宋雪梅
• 申請（專利權）人: 北京萬全陽光醫學技術有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種由鹽酸樂卡地平中間體(II)制備關鍵雜質化合物(I)的制備方法。

背景技術

如上結構化合物(I)為一種樂卡地平關鍵雜質，其化學名為：2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5二羧酸。

樂卡地平化學名為：1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二甲酸甲酯鹽酸鹽。是由意大利Recordati公司開發并于1997年在荷蘭作為抗高血壓藥物上市。作為一個血管選擇性的L-通道鈣拮抗劑，結構中加入的二苯丙氨烷基使其具有很強的親脂性，樂卡地平是一種具有長作用時間和高血管選擇性的高親脂性二氫吡啶鈣拮抗劑。其抗高血壓活性的機理歸因于對血管平滑肌的直接松弛效應，由此降低總的外周阻力。作為單一的療法樂卡地平的推薦起始劑量是經口服途徑每天給藥10mg，并且必要時藥物滴定濃度(drug?titration)為每天20mg，樂卡地平在口服給藥后被快速洗手且在給藥后2-3小時出現峰值血漿水平，排除基本上是經過肝臟途徑。

發明內容

綜合相應文獻工藝，結合相應數據，我公司探索并開發出了一套制備樂卡地平關鍵雜質化合物(I)的方法。該方法所用試劑簡單易得，操作方法簡單。

本發明以樂卡地平關鍵中間體(II)為原料，合成關鍵雜質(I)，根據相關文獻，嘗試采用甲醇和水的混合溶液，通過控制所使用堿的用量、反應時間、反應溫度來制備其雙水解雜質(I)。實際試驗操作驗證可以制備得到相應雜質，制備路線如下：

該反應路線使用醇類和水的混合溶液，將原料(II)加入后，滴加溶液，在回流溫度下水解反應，通過薄層色譜(TLC)監測反應進度。

其中所用的醇類為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或他們的混合溶劑，其中優選甲醇。

所控制的溫度為0℃至反應體系的回流溫度，優選60-70℃，反應液回流溫度。

具體實施方式：

以下的實施例在于詳細說明本發明，但是不應該構成對本發明的限制。

實施實例：2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸的合成

實施例1

向250mL三口瓶中加入6.92g反應原料(II)，加入甲醇80mL，滴加7.5mol/L的氫氧化鈉溶液50mL，并升溫至回流反應。反應過程中0.5小時通過薄層色譜(TLC)監測反應進行情況，約7小時后反應完全，反應液最終變為深紅褐色，TLC監測原料反應完全后，停止加熱。冷卻，抽濾，將渾濁固體濾除，用濃鹽酸調節濾液pH＝2-3，酸化過程中有固體析出，酸化完畢后室溫攪拌析晶。將反應液抽濾，得深棕色固體。40℃常壓鼓風干燥，得深棕色粉末固體5.08g，收率80％。M.p.178-179℃，¹H?NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ2.25(s，6H)，4.95(s，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.88(s，1H)，11.85(s，2H).MS：317.1[M-H]^-。

實施例2

向250mL三口瓶中加入6.92g反應原料(II)，加入甲醇90mL，滴加7.5mol/L的氫氧化鈉溶液60mL，并升溫至回流反應。反應過程中每0.5小時通過薄層色譜(TLC)監測反應進行情況，約5小時后反應完全，反應液最終變為深紅褐色，TLC監測原料反應完全后，停止加熱。冷卻，抽濾，將渾濁固體濾除，用濃鹽酸調節濾液pH＝2-3，酸化過程中有固體析出，酸化完畢后室溫攪拌析晶。將反應液抽濾，得深棕色固體。40℃常壓鼓風干燥，得深棕色粉末固體5.26g，收率82.4％。M.p.178-179℃，¹H?NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ2.25(s，6H)，4.95(s，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.88(s，1H)，11.85(s，2H).MS：317.1[M-H]^-。

實施例3

向250mL三口瓶中加入6.92g反應原料(II)，加入甲醇85mL，滴加7.5mol/L的氫氧化鈉溶液80mL，并升溫至回流反應。反應過程中每0.5小時通過薄層色譜(TLC)監測反應進行情況，約5小時后反應完全，反應液最終變為深紅褐色，TLC監測原料反應完全后，停止加熱。抽濾，將渾濁固體濾除，用濃鹽酸調節濾液pH＝2-3，酸化過程中有固體析出，酸化完畢后室溫攪拌析晶。將反應液抽濾，得深棕色固體。40℃常壓鼓風干燥，得深棕色粉末固體5.16g，收率81.2％。M.p.178-179℃，¹H?NMR(400Hz，DMSO-d₆)δ2.25(s，6H)，4.95(s，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.95-7.99(m，2H)，8.88(s，1H)，11.85(s，2H).MS：317.1[M-H]^-。