[發明專利]一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210270161.3
• 申請日: 2012-07-31
• 公開（公告）號: CN102784128A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 呂昭云;王曉梅;張穎;呂亞光;董爽
• 申請（專利權）人: 北京協和藥廠
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K9/22;A61K31/4422;A61K47/38;A61K47/34;A61P9/10;A61P9/12
• 代理公司: 北京天悅專利代理事務所(普通合伙) 11311
• 代理人: 田明;王瑛

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種非洛地平緩釋制劑及其制備方法。

背景技術

非洛地平緩釋片主要用于各類型高血壓、心絞痛的治療。非洛地平制成緩釋制劑后，可使藥物緩慢釋放，降低血藥濃度波動幅度，使血壓維持在較為平穩的狀態，減少不良反應的發生。

中國專利申請“一種含有非洛地平的緩釋制劑及其制備方法”（申請號200610036546.8，公開號CN101103964A，公開日期2008年1月16日）、“一種非洛地平緩釋片及其控制非洛地平緩釋片釋放的方法”（申請號CN200910147870.0，公開號CN101574324A，公開日2009年11月11日）、“非洛地平緩釋片的制備方法”（申請號201010193842.5，公開號CN101843598A，公開日期2010年9月29日）以及“非洛地平緩釋片的制備方法”（申請號CN200810116750.X，公開號CN101627976A，公開日期2010年1月20日)公開的方法中，均直接將非洛地平溶于一定濃度的乙醇溶液中，再與骨架材料、填充劑等混合制粒，或者非洛地平直接與骨架材料混合制粒等方法制備非洛地平緩釋制劑，但采用這種方法制得的制劑，其活性成分非洛地平的利用率很低，這是因為非洛地平在水中溶解度極低，在有限的胃腸道環境中常常溶解不完全而成為影響吸收的障礙。

制成同規格的緩釋制劑，為保證藥物的吸收完全，保持有效的血藥濃度，研究者采用各種方法增加非洛地平在胃腸液中的溶解。中國專利申請“一種非洛地平緩釋片及其制備方法”（申請號201010291477.1，公開號CN101953837A，公開日期2011年1月26日）采用了環糊精包合的方法將活性成分非洛地平溶于環糊精的大分子間隙中，由于環糊精親水性好，因而制劑釋放平穩，但采用該方法制備非洛地平環糊精系包合物時需要較長的時間，工藝繁瑣且不易控制。

另有研究者采用加入增溶劑的方法來增加非洛地平在胃腸液中的溶解，例如中國專利申請“一種非洛地平緩釋片處方及制備方法”（申請號200810243940.8，公開號CN101744786A，公開日期2010年6月23日）采用了表面活性劑聚山梨酯80（吐溫80）增加非洛地平的溶解，但緩釋片的生物利用度不高。PCT專利申請“新的藥用制劑”（申請號99811100.7，公開號CN1319004A）采用了表面活性劑多乙氧基醚、甘油酯等增加非洛地平的溶解，但可能由于制法不當而擔心過多的表面活性劑對壓片性能的影響，技術方案中表面活性劑用量不大，雖然也制得了非洛地平緩釋片，可以達到提高藥物釋放的目的，但釋放時出現后期釋放不完全的缺點。

發明內容

針對現有技術中存在的缺陷，本發明的一個目的是提供一種原輔料相容性好、安全性高、釋放平穩的非洛地平緩釋制劑。

本發明的另一個目的是提供上述非洛地平緩釋制劑的制備方法，制備工藝簡單，易于工業化生產。

為達到以上目的，本發明采用的技術方案是：一種非洛地平緩釋制劑，由活性成分非洛地平溶于主要含表面活性劑和骨架材料的藥用輔料中形成，其特征在于，表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、硬脂醇富馬酸鈉、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯類中的一種或多種；藥用輔料中還包含用量為非洛地平重量0.1～10%的抗氧劑。

進一步，表面活性劑與活性成分非洛地平的重量比為3:1～7:1。

進一步，表面活性劑為泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物或聚乙二醇脂肪酸甘油酯類。

進一步，抗氧劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代甘油、硫脲、半胱氨酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸異戊酯、維生素E、對羥基叔丁基茴香醚和二叔丁基對甲苯酚中的一種或多種。

再進一步，抗氧劑選自硫代甘油、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、維生素E、對羥基叔丁基茴香醚中的一種或多種。

進一步，所述骨架材料選自羥丙甲基纖維素（HPMC）、粘度為1500～3000mpas或4000～6500mpas的羥丙基纖維素（即高粘度羥丙基纖維素，本文以HPC表示）以及聚氧乙烯中的一種或多種，所述骨架材料的用量為藥片骨架重量的20～70%。藥片骨架是指不含非洛地平、抗氧劑和表面活性劑的固體輔料。