[發(fā)明專利]一種氟哌酸與氯哌酸的分離方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210269686.5
• 申請(qǐng)日: 2012-07-30
• 公開（公告）號(hào): CN102746223A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣成君;顏劍波;王敏;孫柯達(dá)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江新東港藥業(yè)股份有限公司;浙江科技學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D215/56
• 分類號(hào): C07D215/56
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物的分離工藝，尤其涉及一種氟哌酸與氯哌酸的分離方法。

背景技術(shù)

氟哌酸又名諾氟沙星（Norfloxacin），分子式為C₁₆H₁₈FN₃O₃，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

為淡黃色或無(wú)色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，味微苦，具有兩性化合物特性。氟哌酸是第三代喹諾酮類抗菌藥物。具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、組織滲透性好及與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性和副作用小等特點(diǎn)，尤其對(duì)格蘭陰性菌有強(qiáng)殺菌作用。且口服吸收快，被廣泛用于咽喉炎、扁桃體炎、泌尿道感染、膽道感染、胃腸道感染的治療，療效顯著。

在國(guó)際市場(chǎng)上，喹諾酮類藥物占抗感染藥物市場(chǎng)份額的15%左右，并以驚人的速度遞增。目前國(guó)際市場(chǎng)上喹諾酮類新藥有20多個(gè)品種，其中氟哌酸是目前世界上用量最大和應(yīng)用最廣泛的品種之一。

氟哌酸的合成路線有多種,經(jīng)過(guò)十多年的工藝改進(jìn)，國(guó)內(nèi)現(xiàn)在基本采用以3-氯-4-氟苯胺為起始原料，與乙氧甲叉縮合再閉環(huán)得環(huán)合物，溴乙烷乙基化后，與硼酸酯（偏硼酸與乙酐反應(yīng)）螯合，最后與無(wú)水哌嗪反應(yīng)得諾氟沙星成品的方法(王希，氟哌酸合成工藝改進(jìn)，江蘇藥學(xué)與臨床研究,1996,1(4))。氟哌酸生產(chǎn)過(guò)程中存在一些副反應(yīng)，對(duì)產(chǎn)品純度和收率產(chǎn)生一定程度的影響（林國(guó)權(quán),等.氟哌酸結(jié)晶新方法.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1990,21(12)）。在與無(wú)水哌嗪反應(yīng)生成氟哌酸的過(guò)程中，哌嗪會(huì)取代氯生成氟哌酸，反應(yīng)式為：

但也會(huì)部分取代氟生成氯哌酸，反應(yīng)式為：

生產(chǎn)過(guò)程中氟哌酸與氯哌酸的比例約為90:10，此混合物通過(guò)加氨水析晶可以得到氟哌酸，在母液中還存在大量沒有完全析出的氟哌酸和沒有析出的氯哌酸，將母液中的水分蒸發(fā)得到氟哌酸與氯哌酸的混合物，這部分難以分離，通常作為固體廢棄物處理。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種氟哌酸與氯哌酸的分離方法。

氟哌酸與氯哌酸的分離方法包括如下步驟：

1）向含氟哌酸質(zhì)量百分比濃度為10-20%的氟哌酸氯哌酸混合物中加入水，得到漿狀溶液，水和氟哌酸氯哌酸混合物的重量比為1-2：1；

2）在漿狀溶液中滴加10-30%質(zhì)量濃度的酸溶液調(diào)至pH5.0-5.5，析出氯哌酸，過(guò)濾后得濾液和濾餅，所述的濾餅干燥得到氯哌酸；

3）在上述濾液中滴加2-5%質(zhì)量濃度的堿溶液調(diào)至pH7.0-8.0，析出氟哌酸，過(guò)濾后得濾液和濾餅，所述的濾餅干燥得到氟哌酸；

所述的步驟2）的酸溶液為甲酸或乙酸溶液。

所述的步驟3）的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液或氨水。

本發(fā)明的有益效果：回收分離工藝簡(jiǎn)單，操作成本低，無(wú)環(huán)境污染，回收的氟哌酸、氯哌酸純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。

圖1為氟哌酸與氯哌酸的分離方法流程圖。

具體實(shí)施方式

如圖1所示，氟哌酸與氯哌酸的分離方法，包括如下步驟：

1）向含氟哌酸質(zhì)量百分比濃度為10-20%的氟哌酸氯哌酸混合物中加入水，得到漿狀溶液，水和氟哌酸氯哌酸混合物的重量比為1-2：1；

2）在漿狀溶液中滴加10-30%質(zhì)量濃度的酸溶液調(diào)至pH5.0-5.5，析出氯哌酸，過(guò)濾后得濾液和濾餅，所述的濾餅干燥得到氯哌酸；

3）在上述濾液中滴加2-5%質(zhì)量濃度的堿溶液調(diào)至pH7.0-8.0，析出氟哌酸，過(guò)濾后得濾液和濾餅，所述的濾餅干燥得到氟哌酸；

所述的步驟2）的酸溶液為甲酸或乙酸溶液。

所述的步驟3）的堿溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液或氨水。

實(shí)施例1

在500ml三口燒瓶中加入50克含10%氟哌酸的的氟哌酸氯哌酸混合物，然后加入50克水，得到漿狀溶液；在漿狀溶液中滴加10%質(zhì)量濃度的乙酸溶液，將體系的pH調(diào)至5.0，析出氯哌酸，過(guò)濾、濾餅干燥得到氯哌酸4.6克，液相色譜分析純度98.7%；在上述濾液中滴加2%質(zhì)量濃度的氨水，將體系的pH調(diào)至7.0，析出氟哌酸，過(guò)濾、濾餅干燥得到氟哌酸43.2克，液相色譜分析純度為99.6%。

實(shí)施例2