[發明專利]一種合成4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶的新工藝

有效

• 申請號: 201210265799.8
• 申請日: 2012-07-30
• 公開（公告）號: CN102766088A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 卞春亭;馬震平
• 申請（專利權）人: 無錫弗里斯特生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 江陰市同盛專利事務所 32210
• 代理人: 唐紉蘭;曾丹

技術領域

本發明涉及一種合成4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶的新工藝，屬于有機合成技術領域。

背景技術

4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶是一種重要的醫藥中間體。其CAS?NO?18511-71-2，化學結構式如下：

目前有合成路線報道如下：

1．Garcia-Lago,?Ramon等人（Heterocycles，75（1），57-64，2008），報道的是以4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶（A）為底物一步反應直接制備得到4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶（C）：

文獻具體工藝是以4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶作為底物，與26.88w/w醋酸、55.5eq乙酰溴，在較高溫130℃下，反應10.0h，反應結束后，入水，用碳酸鈉調節pH=9，萃取，濃縮后，通過柱層析，以達到產品與雜質分離的目的，得到純品，其收率為70.0%?。該4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶（C）制備方法存在如下缺點：

（1）此工藝乙酰溴的當量是55.5，用量很大，且乙酰溴容易揮發，酸氣很重，氣味刺鼻，如果放大生產，對人與工廠設備都有很大傷害。

（2）此工藝采用大量的醋酸與乙酰溴作為溶劑與反應劑，不僅成本過高，而且回收困難，在后處理時產生大量的廢酸與廢氣，因此在工業生產中，不能達到最優化。

（3）此工藝所采用的柱層析進行純化分離方法，只適合于實驗室小量制備，不適合于放量生產。

2．Holger?Staats等人（European?Journal?of?Organic?Chemistry，28，4777-4792，2009），報道的是以4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶（B）為底物制備4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶：

文獻具體工藝是以4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶作為底物與103.0w/w乙腈、23.7eq三溴化磷，82℃回流反應，反應結束后，入冰水，6mol/LNaOH調節pH=11，萃取，濃縮，濃縮殘余物通過1:1的乙醇與水重結晶，以達到產品與雜質分離的目的，其收率76%。

以上所述的4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶制備方法存在如下缺點：

（1）三溴化磷比較貴而且用量大

（2）三溴化磷為發煙液體，有刺激性臭味，對人與工廠設備都有很大傷害

（3）反應對溫度有一定的要求?，無法再降低溫度反應

（4）后處理入水會帶來大量的廢酸、廢氣。

（5）純化產品采用大量乙醇，不僅增加成本并且回收困難，因此在工業生產中，不能達到最優化。

發明內容

鑒于上述情況，本發明的目的在于提供成本消耗低，操作簡便，收率高，純度高，危害小，污染小的便于工業生產的合成新工藝。

為了實現本發明的技術目的，本發明的技術方案為：以2,2'-聯吡啶起始原料，經氧化得到N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶，經硝化反應得到4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶，經溴化反應得到4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶，經還原得到4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶。其合成方法包括以下四步：

1）.?N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶的合成：將2,2'-聯吡啶溶于適量醋酸中，滴加雙氧水，氧化得到N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶。

2）.?4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶的合成：將N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶溶于濃硫酸中，加入發煙硝酸，硝化得到4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶。

3）.?4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶的合成：將4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶溶于醋酸（醋酸與4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶的重量比為10?~?16）中，加入乙酰溴（與4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶摩爾比為8~20：1），取代得到4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶。

4）.?4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶的合成：將4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-聯吡啶溶于鹽酸中，加入氯化亞錫，還原得到4,4'-二溴-2,2'-聯吡啶。

采用本發明的技術方案所達到的有益效果：

本發明將文獻報道的一鍋反應，分為兩步完成：