[發(fā)明專利]用于制備依托考昔的中間體1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]乙酮的新方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210265565.3
• 申請(qǐng)日: 2012-07-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102898357A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 弗朗切斯科·豐塔納;保羅·斯塔比勒;馬爾科·加爾瓦格尼;葉連娜·布拉索拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 意大利合成制造有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/50
• 分類號(hào): C07D213/50;C07C317/44;C07C315/04;C07D213/61
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 李丙林;宋春妮

1.用于制備式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]乙酮或其鹽的方法：

包括式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸：

或式（II）的(4-甲磺?；?苯乙酸的堿性鹽：

其中，M⁺是堿金屬離子，

與式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸的酯在格氏試劑的存在下反應(yīng)：

其中，R是C1-C5直鏈或支鏈烷基或芳基或取代的芳基或芐基或取代的芐基，

其特征在于將兩種試劑如式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸的酯和格氏試劑加入式（IV）的(4-甲磺?；?苯乙酸或式（II）的(4-甲磺?；?苯乙酸的堿性鹽是同時(shí)進(jìn)行的。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的堿性鹽是鋰鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的方法，其中，式（III）的6-甲基吡啶-3-羧酸的酯在甲基酯和乙基酯之間選擇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中，用C1-C5烷基格氏試劑實(shí)施所述方法。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述格氏試劑是叔丁基氯化鎂。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在使用式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的堿性鹽的情況下，所述格氏試劑包含的量在1.6和1.8摩爾當(dāng)量之間。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中，式（II）的(4-甲磺?；?苯乙酸的堿性鹽由式（IV）的相應(yīng)酸制備并且不進(jìn)行分離直接使用。

8.化合物式（II）的(4-甲磺?；?苯乙酸的堿性鹽：

其中，M⁺是堿金屬離子。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，所述金屬是鋰，即所述化合物（II）是(4-甲磺酰基)苯乙酸鋰。

10.用于制備式（II）的(4-甲磺酰基)苯乙酸的堿性鹽的方法：

包括式（IV）的(4-甲磺酰基)苯乙酸通過(guò)堿金屬的堿性鹽的方式進(jìn)行的轉(zhuǎn)化：

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述堿金屬的堿性鹽選自由氫氧化物、氫化物、C1-C5烷氧基組成的組。

12.式（II）的化合物(4-甲磺?；?苯乙酸的堿性鹽的應(yīng)用：

其中，M⁺是堿金屬離子，用于制備式（I）的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]乙酮或其鹽：

13.式（I）的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]乙酮或其鹽：

包含從0.03%至0.6%的式（XII）的雜質(zhì)：

14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的式（I）的化合物包含從0.10%至0.40%的式（XII）的雜質(zhì)：

15.根據(jù)權(quán)利要求13至14中任一項(xiàng)所述的化合物在制備依托考昔中的應(yīng)用。

16.式（XII）的化合物1,3-二(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]丙烷-1,3-二酮：

17.式（XII）的化合物在鑒定和量化其自身在式（I）的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其鹽中的應(yīng)用：

18.一種化合物，通過(guò)純化根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法獲得的式（I）的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺?；?苯基]乙酮或其鹽并通過(guò)在以下HPLC色譜條件下分離并具有等于1.17的相對(duì)保留時(shí)間可獲得：