[發明專利]泰妥拉唑在制造治療胃食管反流性疾病的藥物中的應用

無效

• 申請號: 201210265362.4
• 申請日: 2003-10-21
• 公開（公告）號: CN102920705A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 弗朗索瓦·舒策;蘇濟·沙爾比;埃爾韋·菲舍;米歇爾·霍默林;阿蘭·塔庫恩;稻葉良生
• 申請（專利權）人: 希德姆制藥;田邊三菱制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/444
• 分類號: A61K31/444;A61P1/04
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊海榮;穆德駿

本申請是申請日為2003年10月21日、申請號為200380107199.8的中國國家專利申請的分案申請。

本發明涉及與胃食管反流、消化性出血（digestive?bleeding）和消化不良有關的疾病的治療，尤其是泰妥拉唑(tenatoprazole)在制造治療與胃食管反流、消化性出血和消化不良有關的疾病的藥物中的應用。

泰妥拉唑或稱5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]咪唑并[4,5-b]吡啶描述在歐洲專利號254588中。該化合物屬于治療胃和十二指腸潰瘍用的被認為是質子泵抑制劑的藥物族。其它質子泵抑制劑包括奧美拉唑（omeprazole）、雷貝拉唑（rabeprazole）、噴妥拉唑（pantoprazole）和蘭索拉唑（lansoprazole），這些化合物均結構類似并屬于吡啶基-甲基-亞磺酰基-苯并咪唑族。上述化合物是在硫原子級別上具有不對稱性的亞砜，因此通常為兩種對映體的外消旋混合物形式。

該系列中的第一個已知衍生物是在歐洲專利號005.129中所述的奧美拉唑，該化合物具有抑制胃酸分泌的性能，并被廣泛用作人體治療中的抗潰瘍藥劑。

也有設想將奧美拉唑用于治療胃食管反流性疾病，但其對此適應癥的活性并不完全令人滿意。實際研究表明，奧美拉唑的持效期與其它質子泵抑制劑一樣，并不足以有效治療夜發性反流。

胃食管反流被認為主要是由于運動性紊亂，其特征在于頻率異常，瞬時松弛和下部食管的括約肌發聲喪失。上述異常的結果是胃中內含物反流進入食管。此外，在胃食管反流患者中，反流物酸度的消去通常比正常人慢約50％，同時食管壁的耐酸性顯著降低。因此，在胃食管反流患者中，胃酸分泌在食管粘膜受損的發生和持續中起重要作用。

各種研究表明，胃食管反流患者的癥狀嚴重程度與食管粘膜暴露于酸的持續時間成正比（Howden?CW，Burget?DW，Hunt?RH?“Appropriate?acid?suppression?for?optimal?healing?of?duodenal?ulcer?and?gastroesophageal?reflux?disease”，Scand.J.Gastroenterol,Suppl（1994）201：79-82）。因此，無癥狀受驗者具有約1％的暴露（1天中暴露于酸的時間的百分數），而患偶發性胃食管反流的受驗者具有接近2％的暴露比率，每天都具有該癥狀的受驗者具有3％的暴露比率，而內窺鏡檢查受損的患者具有6％至12％的暴露，這取決于受損的嚴重程度。通過使患者食管暴露于pH低于4的異常低的酸中進行上述研究，而正常pH值通常為5至7。

研究表明，暴露于酸的時間越長，癥狀和食管粘膜的受損越嚴重。

此外，研究還表明由合適藥物治療而產生的酸的抑制與損傷的恢復速率有關，而該恢復速率是酸抑制持續時間與幅度的重要參數。因此，對胃食管反流病患者通常給出的藥方是抗酸劑，組胺受體拮抗劑或質子泵抑制劑，目的在于幫助其減輕癥狀。然而，所用多數藥物并不完全令人滿意，這是由于它們僅僅部分減輕癥狀或持效期太短，因此需重復服藥。

類似地，對治療消化不良的研究表明，質子泵抑制劑僅能提供一定程度的減輕，很少能達到有效的治療。機能性消化不良由一系列與飲食有關的各種變化癥狀構成，并且在其不同程度與上腹的疼痛或不適、早飽（early?satiety）感或消化慢、惡心、嘔吐等相關聯。機能性消化不良的病理生理學仍然不是很清楚。

研究表明，在某些患者中尤其是假潰瘍型機能性消化不良或酷似胃食管反流癥狀的患者中，通過服用諸如奧美拉唑或蘭索拉唑的治療類質子泵抑制劑藥物能減輕癥狀。在上述研究過程中，主要在對食管酸的暴露增加的患者中觀察治療效果。然而，在胃酸度抑制中存在質子泵抑制劑的排除半衰期（elimination?half-life）較短的問題，從而就不能以質子泵抑制劑開出藥方，用以確保機能性消化不良的有效減輕。