[發明專利]晶態的D-異谷氨酰基-D-色氨酸以及D-異谷氨酰基-D-色氨酸的單銨鹽

無效

• 申請號: 201210265229.9
• 申請日: 2007-11-26
• 公開（公告）號: CN103288705A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 譚添發;布萊斯·恩扎姆巴;里吉斯·梁-童;王穎聲;趙炎青;莉莉·余
• 申請（專利權）人: 阿普泰克斯科技公司
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;陰亮

1.用于制備不含無機鹽的D-異谷氨酰基-D-色氨酸的水相方法，該方法包括以下步驟：

（a）制備在基本上不含有機溶劑的水介質中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成鹽的溶液；或制備在基本上不含有機溶劑的水介質中的H-D-iGlu-D-Trp-OH堿加成鹽的溶液；

（b）用堿金屬氫氧化物溶液或無機酸溶液將pH調節至約2.0至約3.2，以引起H-D-iGlu-D-Trp-OH的沉淀；

（c）回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH；并且

（d）將從步驟（c）得到的產物進行真空干燥，以給出H-D-iGlu-D-Trp-OH。

2.如權利要求1所述的方法，其中該酸加成鹽是H-D-iGlu-D-Trp-OH氫氯化物，該氫氯化物是由包括以下步驟的方法制成：

（i）具有化學式I的化合物的堿性水解：

其中R¹選自C₁-C₄烷基以及苯甲基，并且R²是C₁-C₄烷基，其條件是C₄烷基不是叔丁基，

使用水中的金屬氫氧化物以及在甲醇存在下的惰性溶劑，以給出不含其他非對映異構體的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH；并且

（ii）在惰性有機溶劑中來自步驟（i）的Boc-D-iGlu-D-Trp-OH的氯化氫脫保護；以及將溶劑蒸發，以給出H-D-iGlu-D-Trp-OH的氫氯化物鹽。

3.如權利要求1所述的方法，其中該酸加成鹽是H-D-iGlu-D-Trp-OH氫氯化物，并且在步驟（a）中的酸加成鹽的溶液是通過方法而制成的，該方法包括：

（i）具有化學式II的化合物的氫化作用

其中R¹是苯甲基并且R²選自苯甲基以及氫，使用甲醇或乙醇中的鈀/炭；

（ii）使用硅膠層析法對來自步驟（i）的粗制H-D-iGlu-D-Trp-OH的純化，使用異丙醇以及水作為洗脫液；并且

（iii）用水中的鹽酸處理來自步驟（ii）的材料，以給出在水中的H-D-iGlu-D-Trp-OH氫氯化物的溶液。

4.如權利要求1所述的方法，其中在步驟（a）中的H-D-iGlu-D-Trp-OH的堿加成鹽的溶液是通過方法制成的，該方法包括：

（i）二肽Boc-D-Glu-(γ-D-Trp-OR²)-a-OR¹的酸脫保護，其中R¹與R²各自均獨立地選自C₁-C₄烷基以及苯甲基；

（ii）用水中的金屬氫氧化物以及在甲醇存在下的惰性溶劑對來自步驟（i）的產物的堿性水解，其中該金屬氫氧化物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀以及氫氧化鋰；

（iii）用不溶于水的溶劑對來自步驟（ii）的材料的萃取，并對水層進行分離；

（iv）調節來自步驟（iii）的水相的pH至約6至約7；并且

（v）來自步驟（iv）的溶液的將溶劑蒸發，以產生溶液，該溶液包含約一份溶質比少于約8份水的預計的比率，其中該溶質是D-異谷氨酰基-D-色氨酸的堿加成鹽。

5.如權利要求1所述的用于制備不含無機鹽的H-D-iGlu-D-Trp-OH的方法，該方法包括：

（a）制備在基本上不含有機溶劑的水介質中的H-D-iGlu-D-Trp-OH酸加成鹽的溶液；

（b）用堿金屬氫氧化物溶液將pH調節至約2.0至約3.2；

（c）回收其已沉淀的H-D-iGlu-D-Trp-OH；并且

（d）將從步驟（c）得到的產物進行真空干燥，以給出H-D-iGlu-D-Trp-OH。