[發(fā)明專利]取代的苯基乙酸酯化合物及其應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210265220.8
• 申請(qǐng)日: 2012-07-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102863353A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張桂森;張恒;劉筆鋒;劉欣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C235/06
• 分類號(hào): C07C235/06;C07C231/12;A61K31/216;A61P25/20;A61P23/00
• 代理公司: 華中科技大學(xué)專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥和化學(xué)領(lǐng)域，涉及取代的苯基乙酸酯化合物，它們可用作短效鎮(zhèn)靜催眠劑，用于麻醉和鎮(zhèn)靜。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物；使用這類化合物誘導(dǎo)或維持麻醉或鎮(zhèn)靜的方法。

背景技術(shù)

丙泊酚(propofol)，即2，6-二異丙基苯酚是具有催眠性質(zhì)的可注射麻醉劑。它能夠用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉和鎮(zhèn)靜。丙泊酚輸注后作用時(shí)間不可知，這種不可預(yù)知的作用持續(xù)時(shí)間引起患者恢復(fù)時(shí)間不規(guī)則，多數(shù)患者蘇醒時(shí)間長(zhǎng)，可控性差。此外丙泊酚有心血管方面的副作用，注射時(shí)產(chǎn)生疼痛反應(yīng)。

丙泮尼地(propanidid)、即[4-[(N，N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙酯，是另一種可注射的麻醉劑，它在美國(guó)以外的若干國(guó)家已被批準(zhǔn)使用。丙泮尼地具有比丙泊酚短得多的和可預(yù)知的恢復(fù)時(shí)間。由Bayer提供的可注射的丙泮尼地乳劑，由于過(guò)敏反應(yīng)于1983年退出英國(guó)的市場(chǎng)。因而，盡管丙泮尼地有比丙泊酚更短和更可預(yù)知的恢復(fù)時(shí)間。不過(guò)作為可注射的麻醉劑它還沒(méi)有被廣泛的接受。

THRX-918661，施萬(wàn)公司開(kāi)發(fā)的一種鎮(zhèn)靜和催眠藥物，它是一個(gè)GABA_A受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)被酯酶水解成失活的代謝產(chǎn)物。在大鼠和豚鼠(荷蘭豬)的全血中被快速的代謝掉，分別為t_1/2＝0.4min和t_1/2＝1min。在大鼠長(zhǎng)達(dá)3h的連續(xù)靜脈注射實(shí)驗(yàn)后，母體結(jié)構(gòu)的能檢測(cè)到的時(shí)間只有5min。在小豬中連續(xù)的靜脈注射的恢復(fù)時(shí)間也比丙泊酚要快。這個(gè)藥物現(xiàn)在處于臨床I期。

目前仍然存在對(duì)新穎的可注射麻醉劑的需求。

PCT專利ZL03802691.0公開(kāi)了一類化合物，其化合物通式為(I)

其中：R₁選自由(C₂-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)環(huán)烷基、(C₁-C₆)烷基、苯基和芐基組成的組；R₂和R₃各自獨(dú)立地選自由(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基組成的組，或者R₂和R₃與它們所附著的氮原子一起構(gòu)成具有5至7個(gè)原子的雜環(huán)；R₄選自由(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基組成的組；其條件是R₁、R₂、R₃和R₄中碳原子之和大于7。

中國(guó)專利CN101698649公開(kāi)了一類化合物，其化合物通式為(II)

其中：A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一個(gè)鹵素原子取代的烷基、環(huán)烷基、烯基或炔基；A中n為1到6，m為0至2n，x為0至2n，y為0至2n，z為0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≥1；R₁、R₂、R₃代表各自獨(dú)立的(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基。

根據(jù)專利中的所述內(nèi)容，上述兩個(gè)專利中所寫(xiě)的化合物具有比丙泮尼地(Propanidid)更強(qiáng)的麻醉活性，比丙泊酚(Propofol)具有更短和更可預(yù)知的作用和恢復(fù)時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的任務(wù)是提供一種取代的苯基乙酸酯化合物，使其具有短效鎮(zhèn)靜催眠以及麻醉的誘導(dǎo)和維持作用，且具有比丙泊酚和丙泮尼地更短和更可預(yù)知的麻醉持續(xù)時(shí)間而沒(méi)有明顯的藥物積蓄作用。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供的取代的苯基乙酸酯為具有下述通式(I)的化合物，

式I化合物中，