[發明專利]制備抑制香草素亞型1（VR1）受體的吲唑基脲的方法

無效

• 申請號: 201210265144.0
• 申請日: 2007-04-13
• 公開（公告）號: CN102775350A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: K.A.盧金;M.C.-P.徐;D.P.弗南多;B.J.科特基;M.R.利恩納
• 申請（專利權）人: 雅培制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07C275/26;C07C273/18;A61K31/416;A61P29/00;A61P13/10;A61P13/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周齊宏;李炳愛

1.一種制備結構式(I)化合物的方法

其中，R₁選自以下基團：氫，烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷硫基，炔基，羧基，羧基烷基，氰基，氰烷基，環烷基，環烷基烷基，甲酰基，甲酰基烷基，鹵代烷氧基，鹵烷基，鹵代烷硫基，鹵素，羥基，羥烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF₃)₂(HO)C-，R_B(SO)₂R_AN-，R_AO(SO)₂-，R_BO(SO)₂-，Z_AZ_BN-，(Z_AZ_BN)烷基，(Z_AZ_BN)羰基，(Z_AZ_BN)羰基烷基和(Z_AZ_BN)磺酰基；

R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自獨立地選自氫，烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，烷基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰氧基，烷硫基，炔基，芳基，羧基，羧基烷基，氰基，氰烷基，甲酰基，甲酰基烷基，鹵代烷氧基，鹵烷基，鹵代烷硫基，鹵素，雜芳基，雜環基，羥基，羥烷基，巰基，巰基烷基，硝基，(CF₃)₂(HO)C-，R_B(SO)₂R_AN-，R_AO(SO)₂-，R_BO(SO)₂-，Z_AZ_BN-，(Z_AZ_BN)烷基，(Z_AZ_BN)羰基，(Z_AZ_BN)羰基烷基和(Z_AZ_BN)磺酰基；

R_A是氫或烷基；

R_B是烷基，芳基或芳烷基；和

Z_A和Z_B各自獨立地是氫，烷基，烷基羰基，甲酰基，芳基或芳烷基，

所述方法包括以下步驟：

(a)將式(III)化合物，選自氫氧化鈉、磷酸鉀和碳酸銫的一種堿，和含有式(IIa)化合物、式(IIb)化合物或其混合物的一種組合物構成的混合物在鈀催化劑和膦基配體存在下加熱，其中P是選自烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳烷基、芳基羰基和芳氧基羰基，R₁按照式(I)化合物中的定義，Y是氯或溴，

得到由式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物構成的組合物，其中R₁、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂與式(I)化合物中定義相同，

接著

(b)在能生成式(I)化合物的條件下對含有式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的組合物進行處理。

2.權利要求1的方法，其中步驟(a)的鈀催化劑由乙酸鈀或Pd₂(DBA)₃組成。

3.權利要求2的方法，其中步驟(a)在惰性氣氛中進行。

4.權利要求3的方法，其中該膦基配體選自Xantphos，2-二叔丁基膦基-1，1′-聯萘和5-(二叔丁基磷烷基)-1′，3′，5′-三苯基-1′H-[1，4′]聯吡唑。

5.權利要求4的方法，其中

Y是溴；

鈀催化劑是Pd₂(DBA)₃；和

步驟(a)的堿是碳酸銫。

6.權利要求5的方法，其中

步驟(a)的混合物在乙二醇二甲醚中加熱回流2-10小時。