[發(fā)明專利]利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210262682.4
• 申請日: 2012-07-26
• 公開（公告）號: CN102786494A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何勇;陳仕云;余三喜;高永好;趙世杰;劉靜文;胡樂樂;吳宗好
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D277/28
• 分類號: C07D277/28;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及農(nóng)藥與醫(yī)藥中間體的制備方法，更具體的說是一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法。?

背景技術(shù)

利托那韋(Ritonavir)結(jié)構(gòu)式如下所示，其化學名為(2S,3S,5S)-5-(N-(N((N-甲基-N-((2’-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基)-2-(N-(5-噻唑)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷，CAS:155213-65-7，它是HIV-1蛋白酶的抑制劑。利托那韋為白色到淡褐色粉末，有金屬苦味，易溶于甲醇和乙醇，微溶于異丙醇，難溶于水?；瘜W式為C₃₇H₄₈N₆O₅S₂，相對分子量為720.95。利托那韋由Abbott公司開發(fā)，1996年3月首次經(jīng)美國FDA批準上市，其后在加拿大、英國、瑞士和幾個南美國家相繼批準使用，制劑有膠囊和口服液，用于治療早期和進展期HIV-1感染。?

利托那韋結(jié)構(gòu)式?

由于利托那韋具有四個手性中心，就有16個異構(gòu)體，而四個手性中心均為S型作為藥用，因此對利托那韋異構(gòu)體的合成研究，并對其進行有效地檢測和控制具有重要的理論和實際價值。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種制備利托那韋異構(gòu)體雜質(zhì)的合成研究及控制方法，以D-苯丙氨酸、L-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸為原料，經(jīng)N，O-芐基化、氰化、格氏反應，還原制得(2RS,3RS,5RS)-5-氨基-2-二芐胺基-1,6-二苯基-3-己醇，Boc保護，再經(jīng)鈀炭催化脫芐制得(2RS,3RS,5RS)-2,5-二氨基-3-羥基-1,6-二苯基己烷(BDC)與(5-噻唑基)甲基-(4-硝基)苯基碳酸酯(NCT)酰化、脫Boc，最終與N-[N-甲基-N-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-纈氨酸(MTV)?；苽淅心琼f手性異構(gòu)體；BDC依次與MTV、NCT酰化制備利托那韋位置異構(gòu)體(雜質(zhì)N)，為利托那韋有關(guān)物質(zhì)的研究提供依據(jù)。?

本發(fā)明的利托那韋手性異構(gòu)體合成路線如下：?

本發(fā)明的利托那韋位置異構(gòu)體合成路線如下：?

附圖說明：

圖1、利托那韋USP標準混合物高效液相色譜圖?

圖2、利托那韋雜質(zhì)N高效液相色譜圖?

圖3、利托那韋雜質(zhì)O高效液相色譜圖?

圖4、利托那韋雜質(zhì)Q高效液相色譜圖?

圖5、利托那韋雜質(zhì)R高效液相色譜圖?

圖6、利托那韋雜質(zhì)N、O、Q、R混合物高效液相色譜圖?

具體實施例方式

通過以下實施例以更好的說明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實施例的限制。?

實施例1?

N，N-二芐氨基苯丙氨酸芐酯(1)的合成?

在三口燒瓶中加入D-苯丙氨酸90.2g(546mmol)，水/甲醇(398ml/190ml)的混合溶劑，攪拌下依次加入碳酸鉀250g和氯化芐(216ml，1.834mol)，在90℃條件下攪拌反應約8h，分離出有機層，加入正庚烷(476ml)和水(216ml)，萃取，有機層經(jīng)甲醇和水(1:1)200ml洗一次，有機層用無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液蒸干得到黃色的油狀物，直接下一步反應。?

實施例2?

4-R-(N，N-二芐氨基)-3-氧代-5-苯基-戊睛(2)的合成?

在三口燒瓶中加入氨基鈉(16g，410mmol)，再向瓶中加入THF(80mL)和正庚烷(160mL)，將反應瓶放入-10℃下，保持這個溫度，加入乙腈(15mL，469mmol)，攪拌30min，再緩慢滴加(1)(56g，129mmol)、THF(40mL)和正庚烷75(mL)的溶液，約30min滴完。用TLC檢測(乙酸乙酯：石油醚=1:10)，反應結(jié)束用25%的檸檬酸淬滅，至pH6-7(約200mL)有機層依次用25%的氯化鈉水溶液(300mL)和20%的甲醇水溶液(300mL)各洗一次。有機層再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在小于50℃。減壓回收溶劑，得到淡黃色油狀物，用乙醇重結(jié)晶。得到淡黃色固體22g，L-2mp?81.3-83.6℃；D-2mp?94.2℃-95.6℃。?

實施例3?

2-氨基-(5-R-N，N-二芐氨基)-4氧代-1,6-二苯基-2-己烯(3)的合成?