[發明專利]一種由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的合成新方法

有效

• 申請號: 201210262653.8
• 申請日: 2012-07-26
• 公開（公告）號: CN102746359A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 何勇;陳仕云;余三喜;高永好;江浩;方宗華;吳宗好
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術領域

本發明涉及一種治療膽結石、保肝護肝藥物的制備方法，由鵝去氧膽酸制備熊去氧膽酸的合成新方法。

二、背景技術

熊去氧膽酸化學名稱為:3a,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，與鵝去氧膽酸、牛羊膽酸的分子式相同，立體結構不同，化學上把這兩種化合物的結構關系稱為同分異構體。本品是白色結晶粉末，無臭，味苦。易溶于乙醇、冰醋酸、稀堿液，略溶于乙醚，難溶于水和稀礦酸，熔點203℃,熊去氧膽酸(UDCA)是一種無毒性親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在回腸的吸收，通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網絡，并通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，使血液及肝細胞中的內源性蔬水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積的作用。熊去氧膽酸還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細胞和膽管細胞受到更多毒性膽酸的損害。在臨床上，熊去氧膽酸主要用于溶解膽固醇型肝膽結石，原發性膽汁性肝硬化(PBC)、慢性丙型肝炎，同時還用于酒精性肝病，非酒精性脂肪肝、良性復發性肝內膽汁淤積癥、先天性內膽管囊性擴張癥。

熊去氧膽酸(UDCA)是熊膽汁中的有效成分，1927年日本人正田第一個把熊去氧膽酸分離純品結晶，1937年明確了化學結構。

目前國內外合成熊去氧膽酸的起始原料有鵝去氧膽酸和牛羊膽酸兩種，而無論采用何種原料合成熊去氧膽酸都需要先制取7-酮去氧膽酸，再經過氫化還原得到熊去氧膽酸。

現在大多數是采用醇+金屬鈉體系進行氫化還原反應，此體系在進行氫化還原反應時立體選擇性較差，大概只有80%的7-酮去氧膽酸還原成熊去氧膽酸，另外20%還原成鵝去氧膽酸，反應完成后還需要進行分離純化，最后得到的熊去氧膽酸產品大概只有鵝去氧膽酸的60%。

三、發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種生產路線短、收率高、光學純度好的一種將7位羥基經Mitsunobu反應后，構型翻轉制備熊去氧膽酸的方法。本發明的熊去氧膽酸合成路線如下：

四、

具體實施方式

通過以下實施例以更好的說明本發明。但本發明不受下述實施例的限制。

實施例1

鵝去氧膽酸甲酯的合成

鵝去氧膽酸(39.2g,0.1mol)溶解在100ml甲醇中，加入1ml濃硫酸，加熱回流攪拌10h，反應完全后，濃縮后，加入200ml乙酸乙酯，水100ml，用飽和碳酸鉀溶液調節pH至中性，分取有機層，水洗、無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，重結晶得白色固體37.2g，收率91.6%；mp：156-157℃；NMR(CDCl₃?300MHz)δppm?0.63(3H,s,C-18Me),0.94(3H,s,C-19Me),3.66(3H,s,COOMe),3.65(2H,brm,C-3?and?C-7?CHOH)其余為膽酸母核峰。

實施例2

3-乙基碳酸酯-鵝去氧膽酸甲酯的合成

鵝去氧膽酸甲酯(20.3g,0.05mol)、20ml二氯甲烷、吡啶6ml，0-5℃滴加6g氯甲酸乙酯，室溫攪拌2h后，加入水稀釋，用二氯甲烷萃取，合并有機層，依次用10%鹽酸、水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，得灰白色固體17.6g，收率73.6%；mp136-137℃；NMR(CDCl₃?300MHz)δppm:0.66(3H,s,C-18?Me),0.91(3H,s,C-19Me)1.28(3H,t,OCOCH₂CH₃)3.64(3H,s,COOMe)3.82(1H,m,C-7CHOH),4.14(2H,q,OCOCH₂CH₃),4.44(1H,brm,C-3CHOCOCH₂CH₃)其余為膽酸母核峰。

實施例3

3-乙基碳酸酯-7-甲磺酸酯-鵝去氧膽酸甲酯的合成