[發明專利]二芳基硫代乙內酰脲化合物

有效

• 申請號: 201210262144.5
• 申請日: 2007-03-29
• 公開（公告）號: CN102755318A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 邁克爾.E.瓊格;劉東沅;查爾斯.L.索耶斯;克里斯.特蘭
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61P35/00;A61P13/08;A61P15/14;A61P15/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 宋莉

本申請是中國發明申請(發明名稱：二芳基硫代乙內酰脲化合物，申請日：2007年3月29日；申請號：200780020099.X)的分案申請。

技術領域

本發明涉及包括二芳基硫代乙內酰脲的二芳基乙內酰脲化合物，及合成它們和在治療激素難治的(refractory)前列腺癌中使用它們的方法。該申請引入同一受讓人的PCT/US2006/011417作為參考。

背景技術

前列腺癌是西方人中最常見的癌和癌死亡的第二主要原因。當癌被局部限制時，該疾病可通過外科或輻射而治愈。但是，30％的這種癌因為遠處轉移性疾病而復發，和其它的在診斷時具有晚期疾病(advanced?disease)。晚期疾病通過去勢和/或抗雄激素的給藥，即所謂的去雄激素療法治療。去勢降低雄激素的循環水平和降低雄激素受體(AR)的活性。抗雄激素的給藥通過競爭掉(compete?away)雄激素的結合而阻斷AR功能，因此降低AR活性。盡管一開始有效，但這些治療迅速失效且癌變為激素難治的。

最近，AR的過度表達已被確定和證實為激素難治的前列腺癌的原因。參見Chen，C.D.，Welsbie，D.S.，Tran，C.，Baek，S.H.，Chen，R.，Vessella，R.，Rosenfeld，M.G.，and?Sawyers，C.L.，Molecular?determinants?of?resistance?to?antiandrogen?therapy，Nat.Med.，10:33-39，2004，其在此作為參考并入。AR的過度表達足以導致從激素敏感的前列腺癌敏感發展到激素難治的前列腺癌，暗示著比現有藥物更好AR抑制劑可減慢前列腺癌的發展。證明了AR和其配體結合對激素難治的前列腺癌的發展是必需的，說明AR仍是該疾病的靶。還證明了在激素難治的前列腺癌中AR的過度表達將抗雄激素從拮抗劑轉化成激動劑(agonist)(AR拮抗劑抑制AR活性和AR激動劑促進AR活性)。來自該工作的數據解釋了為什么去勢和抗雄激素未能防止前列腺癌發展和揭示了激素難治的前列腺癌的未被認識的性質。

比卡魯胺(biscalutamide)(商標名：Casodex)是最常用的抗雄激素。盡管它對激素敏感的前列腺癌中的AR具有抑制作用，但當癌變為激素難治時它未能抑制AR。目前抗雄激素的兩個弱點歸咎于未能防止前列腺癌從激素敏感階段發展到激素難治的疾病和未能有效地治療激素難治的前列腺癌。一個是其弱拮抗活性，和另一個是當AR在激素難治的前列腺癌中過度表達時其強激動(agonistic)活性。因此，為延遲疾病發展和治療致命的激素難治的前列腺癌需要具有更有效的拮抗活性和最小激動活性的更好的AR抑制劑。

對于前列腺癌，非甾族抗雄激素如比卡魯胺相對甾族化合物是優選的，因為它們是更選擇性和具有更小的副作用。這類化合物已被描述于許多專利如美國專利No.4,097,578/美國專利No.5,411,981、美國專利No.5,705,654、PCT國際申請WO?97/00071和WO?00/17163、和美國公開專利申請號2004/0009969中，其全部在此作為參考并入本發明。

美國專利No.5,434,176包括包含非常大量的化合物的寬泛權利要求，但僅針對這些化合物的一小部分提供合成路徑和僅對它們中的兩種提供藥理學數據，和本領域技術人員不能容易地預想其它特定化合物。

因為激素難治的前列腺癌的機理是未知的，因此沒有生物系統測試描述于這些專利的這些化合物關于它們對激素難治的前列腺癌的作用。尤其，激素難治的前列腺癌中的AR過度表達將抑制劑從拮抗劑轉變到激動劑的能力未被認知。激素難治的前列腺癌的一些新性質報道在PCT申請US04/42221和US05/05529中，其在此作為參考并入。PCT國際申請US05/05529提出了一種用于確認化合物的雄激素受體拮抗劑和激動劑特性的方法。但對于所生成的各個化合物，測定化合物的拮抗劑和激動劑特性耗時過程必須是確定的。即，沒有單獨的從化合物的化學結構來準確預測與治療前列腺癌有關的特性的方法。