[發明專利]新型酪氨酸蛋白激酶抑制劑

有效

• 申請號: 201210260082.4
• 申請日: 2012-07-26
• 公開（公告）號: CN103420906A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 王勇;張小猛;畢勝;張倉;方銳;張迪;徐信
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;C07D401/14;C07D213/74;C07D401/04;C07D295/088;A61K31/44;A61K31/4545;A61K31/454;A61K31/495;A61K31/5375;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一類新型的酪氨酸蛋白激酶抑制劑、制備方法、含有該酪氨酸蛋白激酶抑制劑的藥物組合物，以及此類抑制劑治療異常細胞生長的用途。

背景技術

蛋白激酶是催化蛋白質酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基的羥基磷酸化的酶，異常的蛋白激酶活性與許多疾病密切相關，如癌癥。其中，在許多人類癌癥中，都觀察到了酪氨酸蛋白激酶的過度表達，并隨著疾病的發展，表現出表達增加。而大量研究也顯示，酪氨酸蛋白激酶的抑制，能夠降低細胞增生，誘導細胞凋亡。

c-Met(又稱HGFR)為Met原癌基因編碼的一種跨膜受體酪氨酸蛋白激酶，是肝細胞生長因子(HGF)的配體。c-Met/HGF為正常哺乳動物發育所需要，具有重要的生理作用。正常細胞通過控制Met的表達實現對c-Met/HGF通路的調控。但在人類的多種腫瘤中，已經發現Met為過度表達的狀態，并呈現高水平的自體磷酸化，對HGF的反應也比正常細胞更敏感強烈，如結腸癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌中。c-Met還與目前尚無成功治療方案的癌癥，如胰腺癌、神經膠質瘤和肝癌直接相關。c-Met的抑制能夠引起細胞運動性、增生和代謝的降低。

間變性淋巴瘤激酶(ALK)最早在間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)中被發現，近年來研究人員亦發現，ALK基因在腫瘤的發生和發展過程中發揮著重要作用。研究已發現ALK基因是小部分非小細胞肺癌和成神經細胞瘤中的致癌基因。

由輝瑞公司開發的2-氨基吡啶類化合物Crizotinib是第一個也是目前唯一一個對間變性淋巴瘤激酶(ALK)進行靶向治療的ALK及c-Met抑制雙重抑制劑，用于治療局部晚期或轉移性的ALK陽性非小細胞肺癌，特別是對ALK基因發生易位或倒位的腫瘤細胞具有強效抑制作用，成為了個體化治療藥物研發的新里程碑。體內及體外試驗證實，Crizotinib通過抑制c-Met和ALK以及他們的致癌變異體(如c-Met/HGF突變變異體或ALK融合蛋白)，可以劑量依賴性抑制腫瘤細胞c-Met/HGF，ALK和某些變異體的磷酸化以及激酶靶位依賴功能。

新穎、有效、具有靶向性的酪氨酸蛋白激酶抑制劑仍然存在著未滿足的臨床需求，希望能產生新的、可選擇的個體化治療方式，來預防和治療細胞異常生長。

發明內容

本發明的目的是提供一類新型、有效的蛋白激酶抑制劑，其異構體、藥學上可接受的鹽、化學保護的形式，

其中：

Z選自N，O，C；

m為0，1，2，3，4，5；

R_L選自且當R_L選自時，R₃不位于X的對位。

R₁選自氫，鹵素，C₁-C₆烷氧基；優選氫，鹵素，C₁-C₃烷氧基；最優選氫，氟，氯，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基；

前述R₃選自氫，

n為0或1；

X選自N，C(R₄)；

W選自N、C；

R₅選自氫，-NH-C(＝O)CH(CH₃)NH₂，單C₁-C₆烷氨基，羥基，氨基，雙C₁-C₆烷氨基，C₁-C₆烷氧基，含有1-2個雜原子的五元或六元環；優選氫，-NH-C(＝O)CH(CH₃)NH₂，單C₁-C₃烷氨基，羥基，氨基，雙C₁-C₃烷氨基，C₁-C₃烷氧基，含有1-2個雜原子的五元或六元環；最優選氫，-NH-C(＝O)CH(CH₃)NH₂，甲基氨基，羥基，氨基，二甲氨基，哌嗪環，嗎啉環，四氫吡唑環，四氫咪唑環；

當n＝0時，X為N，W為N，R₅為氫；

當n＝1時，W為C；

表示單鍵或雙鍵，當表示單鍵時，Q選自C＝O；當表示雙鍵時，Q選自N；